一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法技术

本发明专利技术公开了一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：A、粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液，经板框过滤得到过滤液；B、吸附：向上述过滤液中加入EDTA

【技术实现步骤摘要】
一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法


[0001]本专利技术属于兽药制剂生产领域，具体地涉及一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法。

技术介绍

[0002]盐酸大观霉素(spectinomycin)是一种广谱性的氨基糖苷类抗生素，由壮观链霉菌发酵得到，它对革兰阳性菌和革兰阴性菌有抗菌作用。随着市场的粉针类产品的增加，对盐酸大观霉素产品质量要求不断提高，其主要表现为小分子蛋白在钙镁离子存在下，发生聚集作用产生絮状物，影响产品的浊度，堵塞注射器针头。
[0003]壮观链霉菌菌体在发酵过程中产生大量蛋白质，尽管在提取过程中采用了多种除杂工艺，比如：板框、陶瓷膜、离子交换、超纳滤等，但是仍不能将料液中的小分子蛋白去除，在金属离子的作用下发生聚集作用，形成蛋白质凝胶，在溶析结晶过程中随着晶体析出而保留在产品中进而影响浊度。
[0004]目前关于盐酸大观霉素分离纯化的方法有很多，但是均无法保证终产品质量。结合生产现状来看，这些工艺主要问题在于：
①
生产过程易染菌；
②
收率较低；成本高；
③
树脂吸附量较低，吸附饱和度不足；
④
超滤膜堵塞严重，过料时间长；
⑤
受浓差极化影响，纳滤工序浓缩效价无法提升，制约一次结晶工序产能和收率；
⑥
产品质量不稳定，如异构体含量超标、浊度不合格、溶液色级不合格、粒度不符合规定等。目前浊度问题是最突出的问题，所以我们希望通过对工艺参数优化实现一次结晶工艺，从这一个问题入手解决其它不足之处。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提供了一种能有效去除盐酸大观霉素中金属离子、改善产品浊度的方法。
[0006]本专利技术采用的技术方案为：一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：A、粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至3.5～4.0，经板框过滤得到过滤液；
[0007]B、吸附：向上述过滤液中加入EDTA
‑
2Na后，调整pH至6.5～7.0，再经大孔径弱酸性阳离子交换树脂吸附，得到吸附饱和树脂；
[0008]C、解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用2.0％～4.0％盐酸解析得到解析液，pH调整至6.5～7.0；
[0009]D、脱色：将解析液pH值调整至6.5～7.0，经活性炭脱色得到脱色液；
[0010]E、浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液；
[0011]F、结晶干燥：上述浓缩液利用丙酮进行溶析结晶得到母液，过滤干燥得到成品粉。
[0012]根据本专利技术一个优选的实施方式，步骤B中EDTA
‑
2Na的加入量为：每10亿单位过滤液中加入EDTA
‑
2Na量为0.3～0.6kg。
[0013]根据本专利技术一个优选的实施方式，步骤B中大孔径弱酸性阳离子交换树脂树脂吸附的吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0。
[0014]根据本专利技术一个优选的实施方式，所述步骤E中超纳滤的具体步骤为：脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至3.5～4.0，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.3～1.8Mpa。
[0015]根据本专利技术一个优选的实施方式，所述结晶干燥的具体步骤为浓缩液进行结晶，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结晶温度10～15℃；丙酮流加方式为：首次丙酮加入析出晶体后，搅拌析晶0.5h，后连续流加剩余丙酮，待所有丙酮流加结束后，养晶2.0h；真空干燥温度35～45℃，得到一次结晶成品粉。
[0016]根据本专利技术一个优选的实施方式，浓缩液进行二次活性炭脱色。
[0017]本专利技术获得的有益效果为：本专利技术盐酸大观霉素过滤液中加入EDTA
‑
2Na已达到降低蛋白质以及钙镁离子的目的，控制树脂吸附过程中pH成弱碱性，保证EDTA呈现阴离子状态与钙镁离子发生络合反应，随吸附废液排出系统。
[0018]本专利技术
①
添加EDTA后能够明显的改变产品浊度，能够满足针剂产品要求；
②
该工艺能够避免提取过程中料液染菌问题，使中间体料液保存时间延长；
③
该工艺能够提升产能，提高产品收率，降低溶析剂用量；
④
终产品中无EDTA残留，不会引入新的质量风险。下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
附图说明
[0019]图1为本专利技术不同解析液脱色流速图；
[0020]图2为本专利技术不同条件下超滤膜滤速图；
[0021]图3为本专利技术盐酸大观霉素电泳检测图；
[0022]图4为本专利技术盐酸大观霉素酸效应曲线。
[0023]具体实施时：
[0024]实施例1：一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至3.5，经板框过滤得到过滤液；吸附：取上述过滤液1m3，效价3000u/ml加入0.3kgEDTA
‑
2Na后搅拌0.5h，调整pH至6.5，再经D152树脂吸附，吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0得到吸附饱和树脂；解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用含量为2.0％盐酸解析得到解析液；脱色：将解析液pH值调整至6.5，经活性炭脱色得到脱色液；浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液，脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至3.5，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.3Mpa。结晶干燥：将上述浓缩液放置结晶罐中，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结晶温度10℃；丙酮流加方式为：首次丙酮加入析出晶体后，搅拌析晶0.5h，后连续流加剩余丙酮，待所有丙酮流加结束后，养晶2.0h；真空干燥：温度35℃，真空度
‑
1.0Mpa，得到一次结晶成品粉。收率83.0％，浊度＜浊0.5。
[0025]实施例2：一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，包括如下步骤：粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至4.0，经板框过滤得到过滤液；吸附：取上述过滤液1m3，效价3000u/ml加入0.6kgEDTA
‑
2Na后搅拌0.5h，调整pH至7.0，再经D152树脂吸附，吸附流速为0.5BV/h，控制吸附出口pH≥7.0得到吸附饱和树脂；解析：将吸附饱和的树脂水反洗后用含量为4.0％盐酸解析得到解析液；脱色：将解析液pH值调整至7.0，经活性炭脱色得到脱色
液；浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液，脱色液在压力为0.6MPa下经超滤过滤得到超滤清液，得到的清液pH回调至4.0，经纳滤进行浓缩得到浓缩液，纳滤压力控制在1.8Mpa。结晶干燥：将上述浓缩液放置结晶罐中，丙酮总量为4.0BV，流加速度2.0BV/h，结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：包括如下步骤：A、粗滤：用草酸将盐酸大观霉素发酵液pH值调整至3.5～4.0，经板框过滤得到过滤液；B、吸附：向上述过滤液中加入EDTA
‑
2Na后，调整pH至6.5～7.0，再经大孔径弱酸性阳离子交换树脂吸附处理；得到吸附饱和树脂；C、解析：将吸附饱和的树脂反洗后用2.0％～4.0％盐酸解析得到解析液，pH调整至6.5～7.0；D、脱色：将解析液经活性炭脱色得到脱色液；E、浓缩：上述脱色液经超纳滤得到浓缩液；F、结晶干燥：上述浓缩液利用丙酮进行溶析结晶得到母液，过滤干燥得到成品粉。2.根据权利要求1所述一种改善盐酸大观霉素产品浊度的方法，其特征在于：所述B步骤中EDTA
‑
2Na的加入量为：每10亿单位过滤液中加入EDTA
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2Na量为0.3～0.6kg。3.根据权利要求1所述一种改善盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海超，解英明，李炯，赵振中，郉希伟，徐丽颖，杨海玉，朱京伟，
申请(专利权)人：河北圣雪大成唐山制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：