一种小RNA及其在心血管疾病治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种小RNA及其在心血管疾病治疗中的用途。具体地，本发明专利技术提供了如SEQ ID NO：1或与其具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列所示的分离的核酸分子，包含其的载体、宿主细胞、药物组合物，以及其在治疗心血管疾病中的用途。及其在治疗心血管疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种小RNA及其在心血管疾病治疗中的用途


[0001]本专利技术涉及核酸治疗领域。更具体地，本专利技术涉及一种新的小RNA以及其在治疗心血管疾病，尤其是，高血压、心肌炎、心肌肥大、心力衰竭、心肌梗死、心肌病中的用途。

技术介绍

[0002]在过去几十年中，用核酸分子包括RNA分子作为治疗药物的理念从概念走向了临床现实。事实上，核酸分子拥有许多的属性使得它可以作为治疗药物。它们能够折叠形成复杂的构象让它们可以与蛋白质、小分子或者其他核酸相互结合，有些甚至可以形成催化中心。小干扰RNA(siRNA)作为RNAi的效应分子，其作为治疗药物具有越来越广阔的前景。目前已经有多种siRNA药物进入临床实验，预示着其良好的发展前景。通常，人们一般把siRNA，miRNA及其它非编码小RNA不加区分地称之为小核酸或小RNA(sRNA)。小RNA是一大类小的非编码RNA，其由动、植物基因组内所编码，长度大约为18
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24个核苷酸。研究表明，小RNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。
[0003]本专利技术人的研究小组在之前的研究中发现了从中药中提取多种能够促进核酸递送的化合物或合成的化合物，并利用所提取的化合物或多种组合促进核酸如sRNA吸收和进入靶细胞中，并能促进核酸进入有此需要的对象体内的靶部位(参见，WO2019184991A1，CN111918672A，其内容通过引用并入本文)。
[0004]心血管疾病是全球性的最为严峻的健康问题，而高血压是心血管疾病的最主要危险因素，容易造成动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心脏衰竭等问题。高血压，即血压长期持续升高，是心血管疾病死亡和发病的重要危险因素之一。据估计，全世界有10亿人受到高血压的影响，在每年因心血管疾病造成的1700万人死亡中，高血压占了一半以上。大约5％的高血压患者有潜在的病因，但绝大多数被诊断为“原发性高血压”，病因不明。
[0005]血压是由心血管系统的的几个参数所决定的，包括血容量和心输出量以及动脉张力的平衡，受到血管内容积和神经体液系统的调节。维持生理血压水平涉及一个完整的神经体液系统的各种因素的复杂相互作用，包括肾素
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血管紧张素
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醛固酮系统、利钠肽系统、内皮素系统、交感神经系统以及免疫系统。这一综合神经体液系统的任何组成部分中与血压控制有关的因素发生故障或中断，都可能直接或间接地导致平均血压或血压变异性增加，或两者兼有，随着时间的推移，导致心血管疾病等靶器官损伤的结果。
[0006]目前国际高血压指南推荐的一线降压药物有利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β
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阻滞剂和血管紧张素受体拮抗剂。虽然现代医学的发展在控制血压上取得了明显的疗效，但接受降压治疗的患者血压控制达标率并不令人满意，许多药物具有明显的副作用，例如：头晕、面红、四肢发凉、胸闷、耳鸣等，严重影响了患者服药依从性。

技术实现思路

[0007]本申请部分基于以下发现：本专利技术人从中草药中分离出一种新的小RNA，并且意想
不到地发现，所述小RNA靶向人和小鼠血管紧张素转换酶(ACE)基因的3
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UTR，并可有效地改善或降低血管紧张素II诱导的高血压、心肌炎、心肌肥大、心力衰竭、心肌梗死、心肌病、心肌纤维化。
[0008]基于以上发现，在第一方面，本专利技术提供了一种分离的核酸分子，其包含以下序列或由以下序列组成：
[0009]A)SEQ ID NO：1(GGGAUAAGGAUUGGCUCU)所示的核苷酸序列；
[0010]B)与SEQ ID NO：1(GGGAUAAGGAUUGGCUCU)所示的核苷酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列；
[0011]C)与SEQ ID NO：1相比具有至少10个、优选地至少9个、至少8个、至少7个、至少6个、至少5个、至少4个、至少3个、至少2个、至少1个核苷酸取代、缺失或添加的序列；
[0012]D)在严格条件下能够与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列杂交的序列；或
[0013]E)能够与SEQ ID NO：16所示的核苷酸序列互补结合的核苷酸序列。
[0014]在一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的分离的核酸分子通过靶向血管紧张素转换酶的3
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UTR的序列UCCUGCCCUGUCCCUGUCCCC(SEQ ID NO:16)，降低心肌肥厚标志物ANP和BNP的表达，降低心肌纤维化相关基因Col1a1和Col3a1的表达，并降低心肌炎症相关基因IL
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6和MCP
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1的表达。
[0015]在进一步优选的实施方案中，根据本专利技术所述的分离的核酸分子是RNA分子或DNA分子，优选地，其是小RNA分子；优选地，其是长度为18
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24核苷酸的小RNA分子，优选地，其是长度为19、20、21、22、23、或24个核苷酸的小RNA分子。
[0016]另一方面，本专利技术提供了一种载体，其包含本专利技术所述的核酸分子。
[0017]另一方面，本专利技术提供了一种宿主细胞，其转染有本专利技术所述的载体。
[0018]另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术所述的核酸分子和鞘氨醇类脂质及其衍生；优选地，所述鞘氨醇类脂质为鞘氨醇(d18:1)；优选地，所述核酸分子的含量为0.1
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1000μM、优选为3.0μM
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100μM；优选为0.3μM、0.6μM、0.9μM、1.0μM、3.0μM、6.0μM、9.0μM、10.0μM、13.0μM、16.0μM、19.0μM、20.0μM、23.0μM、26.0μM、29.0μM、30.0μM、33.0μM、36.0μM、39.0μM、40.0μM、43.0μM、46.0μM、49.0μM、50.0μM、53.0μM、56.0μM、59.0μM、60.0μM、63.0μM、66.0μM、69.0μM、70.0μM、73.0μM、76.0μM、79.0μM、80.0μM、83.0μM、86.0μM、89.0μM、90.0μM、100μM、130μM、160μM、190μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM、500μM、550μM、600μM、650μM、700μM、750μM、800μM、850μM、900μM、950μM、1000μM、或这些点值之间的任意范围；所述鞘氨醇(d18:1)的含量为0.01
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1000mg/ml，优选为0.03mg/ml、0.06mg/ml、0.09mg/ml、0.1mg/ml、0.13mg/ml、0.16mg/ml、0.19mg/ml、0.2mg/ml、0.23mg/ml、0.26mg/ml、0.29mg/ml、0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的核酸分子，其包含以下序列或由以下序列组成：A)SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列；B)与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的序列；C)与SEQ ID NO：1相比具有至少10个、优选地至少9个、至少8个、至少7个、至少6个、至少5个、至少4个、至少3个、至少2个、至少1个核苷酸取代、缺失或添加的序列，D)在严格条件下能够与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列杂交的序列,或E)能够与SEQ ID NO：16所示的核苷酸序列互补结合的核苷酸序列。2.根据权利要求1所述的分离的核酸分子，其通过靶向血管紧张素转换酶的3
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UTR，降低心肌肥厚标志物ANP和BNP的表达，降低心肌纤维化相关基因Col1a1和Col3a1的表达，并降低心肌炎症相关基因IL
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6和MCP
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1的表达。3.根据权利要求1或2任一项所述的分离的核酸分子，其是RNA分子或DNA分子，优选地，其是小RNA分子，优选地，其是长度为18
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24核苷酸的小RNA分子，优选地，其是长度为19、20、21、22、23、或24个核苷酸的小RNA分子。4.一种载体，其包含权利要求1
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3中任一项所述的核酸分子。5.一种宿主细胞，其转染有权利要求4所述的载体。6.一种药物组合物，其包含权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋澄宇，汤克功，赵煜，王小娜，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：