一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的化合物结构含芳杂环结构的联苯二甲基二芳基嘧啶类衍生物，包含其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其同样生物功能的前体和衍生物；本发明专利技术还包括其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。体外细胞水平抗HIV

【技术实现步骤摘要】
一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及 其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)作为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)中不可或缺的 组成部分之一，被广泛的用于治疗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV
‑
1)。迄今为止，已有6种 NNRTIs获得了FDA批准并广泛用于临床治疗之中，其结构式分别为：
[0003][0004]Chemical structures of six FDA
‑
approved anti
‑
HIV drugs.
[0005]其中，奈韦拉平(NVP)、地拉韦定(DLV)和依非韦伦(EFV)是第一代NNRTIs，其具有 高效的抗病毒活性。然而，这类NNRTIs由于具有相对刚性的结构，从而导致其遗传屏障 较低；在其广泛使用后不久，催生出了一系列的耐药突变株，其中就包括有单突变体K103N、 Y181C、Y188L和双突变体K103N/Y181C(RES056)。而所有第一代NNRTI均已证实对该 类突变株均具有不理想的抗病毒活性，而这一结果也直接导致其在临床使用中受限。另一 方面，第二代NNRTIs包括有依曲韦林(ETR,4)、利匹韦林(RPV,5)和多拉韦林(DOR,6)。 其中，ETR和RPV具有二芳基嘧啶(DAP Y)结构骨架，并可以对结合口袋柔性结合。这种 结合的柔性可以有助于最大限度地减少由突变引起的结合稳定性的损失，并使ETR和RPV 对多种临床耐药株具有比第一代NNRTIs更好的抑制活性。然而，虽然ETR和RPV对病 毒的耐药性的产生有所延缓，但K103N和E138K的突变仍然诞生并对其临床效果进行了 干扰。因此，寻找新的具有优秀对抗突变株活性的DAPY类抑制剂依然十分重要。
[0006]因此，二甲基联苯
‑
DAPY是基于RPV结构骨架所设计合成出的一类新型DAPYs。其 中大多数抑制剂分子均对WT和突变株显示出了优良的抗病毒活性。其中，化合物7更是 对野生型HIV
‑
1毒株(EC
50
＝1nM)和多种临床常见突变株表现出不俗的抑制活性。然而， 伴随
着二甲基联苯的强疏水性，该类抑制剂分子表现出了极差的溶解性(S<1μg/mL)和并不 理想的类药性特征。在此基础上，一系列具有二氟
‑
联苯结构的DAPYs也随之应运而生， 如：
[0007][0008]Representative biphenyl
‑
DAPYs developed by our group with their advantages and drawbacks
[0009]其中，化合物8和9均对于野生型HIV
‑
1毒株保持有极其优异的抑制活性(EC
50
＝1nM)， 同时对于抑制剂分子的成药性也有所改善。与化合物7相较(S<1μg/mL，pH＝2.0)，化合物 8具有明显更高的溶解度(S＝5.6μg/mL，pH＝2.0)。为了进一步提高抑制剂分子的溶解度， 本课题组采用在联苯片段中引入了杂环这一策略，得到了一系列杂芳基
‑
联苯
‑
DAPYs。其 中，化合物10不仅具有极高的抑制活性(EC
50
＝1nM)，而且还有极高的溶解性(S＝611 μg/mL，pH＝2.0)。然而，与二甲基
‑
联苯
‑
DAPYs相比，上述化合物均失去了对双突变株的 抑制活性，对突变株Y188L的抑制活性也显著降低。因此，寻找具有高溶解性且对WT和突 变株均具有高抑制活性的新型DAPY仍然是必要的。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种生物活性强、细胞毒性较小的含芳杂环结构的二甲基联苯 二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
[0011]本专利技术提供的含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物，具有如下(Ⅰ)式所 示的结构式：
[0012][0013]其中，R1选自呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，对胺基 苯基，C
7～10
芳杂环基，任选被取代的呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基， 嘧啶
基，C
7～10
芳杂环基；
[0014]本专利技术提供的含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物，还包括其药用盐，其 立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶及单一对映体的X射线衍射单晶， 其同样生物功能的前体和衍生物。
[0015]本专利技术涉及的含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物的药用盐，包括盐酸盐、 氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，。
[0016]本专利技术还提出含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，具体步骤 为：
[0017]在溶剂中，化合物II(4
‑
((4
‑
((4
‑
溴
‑
2,6
‑
二甲基苯基)(甲基)胺基)嘧啶
‑2‑
)胺基)苯腈)在 Pd(dppf)Cl2、碳酸铯(Cs2CO3)的作用下经Suzuki
‑
偶联反应，得到所述化合物I，其制备 的反应通式如下：
[0018][0019]反应条件如下：
[0020]使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、 甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4
‑
二氧六环、乙酸乙酯中的一种或者 多种；
[0021]所述的化合物II与杂环硼酸的摩尔比为1:1
‑
1:8；
[0022]所述的化合物II与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:0.01
‑
1:0.10；
[0023]所述的化合物II与Cs2CO3的摩尔比为1:1
‑
1:2；
[0024]反应温度为40～180℃；
[0025]反应时间为4～24h。
[0026]本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述各种化合物中至少一种， 以及相关的药用载体。
[0027]所述药物组合物，还包括采用上述化合物作为活性成分制备得到的药物组合物。
[0028]本专利技术还涉及所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。
[0029]本专利技术基于含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物与HIV逆转录酶的构效关系 (SAR)研究发现，二甲基联苯片段可以提供比二氟联苯更高的二面角，从而进一步的稳定 抑制剂的结合构象。同时这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，结构式为如下(Ⅰ)式所示:其中，R1选自呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，对胺基苯基，C
7～10
芳杂环基，任选被取代的呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，C
7～10
芳杂环基。2.根据权利要求1所述含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶及单一对映体的X射线衍射单晶，其同样生物功能的前体和衍生物。3.根据权利要求2所述含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，所述药用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物和衍生物。4.如权利要求1所述的含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类的制备方法，其特征在于，具体步骤为：在溶剂中，化合物II(4
‑
((4
‑
((4
‑
溴
‑
2,6
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，庄春林，定力，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：