利用双特异性抗EGFR/c-Met抗体的联合疗法和患者分层制造技术

本发明专利技术涉及利用双特异性抗EGFR/c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的联合疗法和患者分层


[0001]本专利技术涉及利用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的联合疗法和患者分层。
[0002]序列表
[0003]本申请包含经由EFS
‑
Web提交的序列表，其全部内容以引用方式并入本文。2020年2月13日创建的ASCII文本文件命名为JBI6051WOPCT1ST25.txt，大小为19千字节。

技术介绍

[0004]EGFR和c
‑
Met两者在癌症中的单独作用已充分确立，使这些靶标对联合疗法具有吸引力。两种受体通过相同的存活和抗凋亡途径(ERK和AKT)发信号；因此，联合抑制这一对可限制补偿路径激活的可能性，从而改善总体功效。
[0005]复发或对现有治疗剂的抗性是常见的。因此，需要改进的治疗剂或治疗剂和患者分层生物标志物的组合来开发对疾病诸如EGFR或c
‑
Met阳性癌症更有效的治疗。

技术实现思路

[0006]本公开提供了一种治疗患有表达EGFR或c
‑
Met的癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者联合施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
‑
Met)抗体与增强所述受试者的巨噬细胞活性的药剂。
[0007]本公开还提供了一种诊断和治疗对用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的患有表达EGFR或c
‑
Met的癌症的受试者的方法，其包括：提供来自所述受试者的生物样本；测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；当来自所述生物样本的所述巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，诊断对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的患有所述表达EGFR或c
‑
Met的癌症的所述受试者；以及向被诊断为对用所述抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的施用。
[0008]本公开还提供了一种用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体治疗疑似患有或患有表达EGFR或c
‑
Met的癌症的受试者的方法，其包括：确定所述受试者具有高于阈值的巨噬细胞或单核细胞水平；以及向被确定为具有高于所述阈值的巨噬细胞或单核细胞水平的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的施用。
[0009]本公开还提供了一种预测患有表达EGFR或c
‑
Met的癌症的受试者对用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗的响应的方法，其包括提供来自所述受试者的生物样本；测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；当来自所述生物样本的所述巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，将所述受试者预测为响应者。
[0010]本公开还提供了一种治疗对用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体进行治疗有响应的患有表达EGFR或c
‑
Met的癌症的受试者的方法，其包括：提供来自所述受试者的生物样本；测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；当来自所述生物样本的所述巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体治疗所述受试者。
[0011]本公开还提供一种确定患有表达EGFR或c
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Met的癌症的受试者是否对用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体进行治疗有响应并且决定是否治疗所述受试者的方法，其包括：提供来自所述受试者的生物样本；测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；当来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，将患有所述表达EGFR或c
‑
Met的癌症的所述受试者诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应，或者当来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平低于所述阈值时，将患有所述表达EGFR或c
‑
Met的癌症的所述受试者诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗没有响应；以及向被诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体，或者避免向被诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗没有响应的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体。
附图说明
[0012]图1示出了在存在PBMC的情况下在指定的JNJ
‑
372浓度下在培养物中长达120小时内JNJ
‑
372介导的对NucLight Red标记的NCI
‑
H1975细胞的增殖的抑制，如使用NucLight Red细胞计数/mm2所测量的。
[0013]图2示出了在不存在PBMC的情况下在指定的JNJ
‑
372浓度下在培养物中长达120小时内JNJ
‑
372介导的对NucLight Red标记的NCI
‑
H1975细胞的增殖的作用，如使用NucLight Red细胞计数/mm2所测量的。
[0014]图3示出了在存在PBMC的情况下JNJ
‑
372、JNJ
‑
372.IgG2sigma、JNJ
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372.NF或同种型对照介导的对NucLight Red标记的NCI
‑
H1975细胞的增殖的抑制。在不存在PBMC的情况下或通过同种型对照或通过Fc效应子沉默JNJ
‑
372.IgG2sigma不抑制增殖。在存在PBMC的情况下培养的JNJ
‑
372.NF部分地抑制增殖。Iso：同种型对照；IgG2s：JNJ
‑
372.IgG2sigma；EGFRxMet NF：JNJ
‑
372.NF。
[0015]图4示出了在存在PBMC的情况下在培养48小时后JNJ
‑
372、JNJ
‑
372.IgG2sigma、JNJ
‑
372.NF或同种型对照介导的NucLight Red标记的NCI
‑
H1975细胞的凋亡。在不存在PBMC的情况下或通过同种型对照或Fc效应子沉默JNJ372.IgG2sigma不诱导凋亡。在存在PBMC的情况下培养的JNJ
‑
372.NF部分地介导凋亡。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者联合施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
‑
Met)抗体与增强所述受试者的巨噬细胞活性的药剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体包含a)结合EGFR的第一结构域，其中所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及b)结合c
‑
Met的第二结构域，其中所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。3.根据权利要求2所述的方法，其中a)所述结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL)；并且b)所述结合c
‑
Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体是IgG1同种型。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述增强巨噬细胞活性的药剂是GM
‑
CSF、抗CD47抗体、HDAC2抑制剂、PD
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(L)1轴抑制剂或CD11b激动剂。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述表达EGFR或c
‑
Met的癌症与野生型EGFR、EGFR激活突变、EGFR基因扩增、循环HGF的水平升高、野生型c
‑
Met、c
‑
Met激活突变、c
‑
Met基因扩增或突变体KRAS相关联。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述EGFR激活突变包括：L718Q、G719A、G719X(X为任何氨基酸)、L861X(X为任何氨基酸)、L858R、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、C797S、L858P或T790M置换；E746
‑
A750的缺失；R748
‑
P753的缺失；M766与A767之间Ala(A)的插入；S768与V769之间Ser、Val和Ala(SVA)的插入；P772与H773之间Asn和Ser(NS)的插入；D761与E762之间、A763与Y764之间、Y764与Y765之间、M766与A767之间、A767与V768之间、S768与V769之间、V769与D770之间、D770与N771之间、N771与P772之间、P772与H773之间、H773与V774之间、V774与C775之间一个或多个氨基酸的插入；EGFR外显子20中的一个或多个缺失；或EGFR外显子20中的一个或多个插入；或它们的任何组合。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述突变体KRAS包含G12V、G12C、G12A或G12D置换，或它们的任何组合。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述受试者患有新诊断的表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症。11.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述受试者对用先前抗癌疗法进行的治疗具有抗性或已获得对用先前抗癌疗法进行的治疗的抗性。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述先前抗癌疗法是化学疗法、靶向抗癌疗法或
激酶抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述激酶抑制剂是EGFR、c
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Met、HER2、HER3、HER4、VEGFR或AXL的抑制剂。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述激酶抑制剂是埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述表达EGFR、c
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Met或EGFR和c
‑
Met的癌症是上皮细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肛门癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、咽癌、鼻癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、舌癌、食管癌、阴道癌、宫颈癌、脾癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)或者散发性或遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法包括化学疗法、靶向抗癌疗法或激酶抑制剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述激酶抑制剂是EGFR、c
‑
Met、HER2、HER3、HER4、VEGFR或AXL的抑制剂。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述激酶抑制剂是埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。20.一种诊断和治疗对用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者的方法，所述方法包括：a)提供来自所述受试者的生物样本；b)测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；c)当来自所述生物样本的所述巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，诊断对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者；以及d)向被诊断为对用所述抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的施用。21.一种用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体治疗疑似患有或患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者的方法，所述方法包括：a)确定所述受试者具有高于阈值的巨噬细胞或单核细胞水平；以及b)向被确定为具有高于所述阈值的巨噬细胞或单核细胞水平的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的施用。22.一种预测患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者对用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗的响应的方法，所述方法包括：a)提供来自所述受试者的生物样本；b)测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；c)当来自所述生物样本的所述巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，将所述受试者预
测为响应者。23.一种治疗对用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者的方法，所述方法包括a)提供来自所述受试者的生物样本；b)测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；c)当来自所述生物样本的所述巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体治疗所述受试者。24.一种确定患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的受试者是否对用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应并且决定是否治疗所述受试者的方法，所述方法包括：a)提供来自所述受试者的生物样本；b)测量来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平；c)当来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平高于阈值时，将患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的所述受试者诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应，或者当来自所述生物样本的巨噬细胞或单核细胞水平低于所述阈值时，将患有表达EGFR、c
‑
Met或EGFR和c
‑
Met的癌症的所述受试者诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗没有响应；以及d)向被诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗有响应的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体，或者避免向被诊断为对用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体进行治疗没有响应的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体。25.根据权利要求20
‑
24中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体包含a)结合EGFR的第一结构域，其中所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及b)结合c
‑
Met的第二结构域，其中所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。26.根据权利要求25所述的方法，其中a)所述结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的VH和SEQ ID NO:14的VL；并且b)所述结合c
‑
Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。27.根据权利要求20
‑
26中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体是IgG1同种型。28.根据权利要求20
‑
27中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体包含SEQ ID NO:17的HC1、SEQ ID NO:18的LC1、SEQ ID NO:19的HC2和SEQ ID N...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：