一种氨基嘧啶衍生物及其作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术提供了式I所示的一种氨基嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和药物组合物。本发明专利技术还提供了式I所示化合物的制备方法。该化合物可作为EGFR

【技术实现步骤摘要】
一种氨基嘧啶衍生物及其作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用


[0001]本专利技术涉及医药
主要涉及一种氨基嘧啶衍生物及其在药物学可接受的盐、异构体、溶剂化物和药物组合物，还涉及其制备方法以及其作为药物的应用。特别是作为治疗EGFR激酶介导的抗癌药物的应用。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织公布的数据，癌症在全球范围内造成了巨大的疾病治疗负担，我国的癌症新发病例和死亡人数均居世界首位。其中，肺癌作为最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国恶性肿瘤导致死亡的第一位。在临床诊断中，肺癌分为非小细胞肺癌(non
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small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的80
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85％，约75％的患者发现时已处于中晚期(III期或IV期)，在确诊时存在局部晚期或转移性疾病，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率低于5％，此时化学疗法和放射治疗是晚期肺癌患者的主要治疗手段。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌的重要靶点。EGFR酪氨酸激酶域中的激活突变已被确定为NSCLC的致癌驱动因素，我国约30％的病人具有EGFR突变。近年来，靶向治疗的发展使晚期NSCLC患者的治疗策略从传统的放化疗转为以使用酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)为主的靶向治疗。
[0003]第一代EGFR TKIs中的代表药物为吉非替尼和厄洛替尼，与EGFR酪氨酸激酶区域可逆结合，针对EGFR
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L858R和外显子19缺失突变，取得了较好的临床反应。然而，相关研究表明，接受第一代EGFR TKIs治疗的患者中，在12个月后约50％的患者因发生T790M突变而产生获得性耐药。第二代不可逆抑制剂阿法替尼通过与靠近EGFR
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ATP结合位点的半胱氨酸残基(Cys797)发生亲电迈克尔加成反应，生成受体与配体的共价不可逆结合形式，以此克服因EGFR的T790M突变产生的耐药性。但该类抑制剂由于缺乏对野生型EGFR的选择性，临床上有较严重的皮疹和胃肠道副反应发生，导致了其治疗窗狭窄，应用受到限制。第三代EGFR TKI奥希替尼(Osimertinib)不仅有效地克服了因T790M突变而产生的耐药问题，同时具有较好的对野生型EGFR的抑制选择性，极大地降低了毒副作用，在临床上得到了广泛应用。虽然第三代EGFR抑制剂Osimertinib和CO
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1686等化合物对具有T790M的耐药患者有良好的治疗效果，但其对野生型EGFR仍存在抑制作用，从而对部分患者造成了皮疹和胃肠道的不良反应。
[0004]为了提高药物对耐药EGFR T790M突变的抑制活性，同时降低其对野生型EGFR的抑制作用，有必要进一步开发活性更高，选择性更好，毒性更低的第三代靶向EGFR T790M的选择性抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种氨基嘧啶衍生物及包含该化合物的药物组合物，其具有良好的EGFR激酶抑制活性，以及对于耐药突变EGFR
T790M/L858R
，EGFR
del19
突变具有高选择性，
可用于治疗EGFR激酶介导的疾病。
[0006]本专利技术提供了式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物以及包含上述衍生物的药物组合物。
[0007][0008]其中：
[0009]R1为取代或未被取代的杂环基，
[0010]R2为C1～C6的直链或支链烷基、烯基、炔基、取代或未被取代芳基、取代或未被取代的杂环基
[0011]本专利技术式I分子还可以是其盐的形式，一般是与有机或无机碱或酸形成的盐。
[0012]本专利技术优选生理学可接受的盐。本专利技术化合物的生理学可接受的盐可以是本专利技术物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐，特别优选的是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘
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磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本专利技术化合物及其药学上可接受的盐。
[0013]生理学上可接受的盐同样可以是具有游离羧基的本专利技术化合物的金属或铵盐。特别优选的是如钠、钾、镁或钙盐、以及得自氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N
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二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、N
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甲基葡糖胺和普鲁卡因、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
[0014]本专利技术提供了式I化合物的制备方法，本专利技术中的化合物可以通过多种合成操作来制备，这些操作是所属领域技术人员熟练掌握的。这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
[0015]本专利技术式I化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法合成。在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
[0016]方案：
[0017][0018]Reaction conditions：a.AlCl3，dioxane，reflux；b.p
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Toluenesulfonic acid monohydrate，1
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Butanol，80℃；c.DIPEA，DMF，90℃；d.X
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R，K2CO3，DMF；e.Fe，NH4Cl，C2H5OH，H2O，reflux/H2，Pd(C)，CH3OH，r.t；f.Acryloyl chloride，DCM/Acetone，0℃
[0019]其中：R1和R2的定义如权利要求1所述。
[0020]本专利技术公开的式I化合物以及化合物的制备方法、药物组成和治疗方案，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域的技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的产品，方法，以及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。
[0021]本专利技术的化合物可以以互变异构形式存在，并且本专利技术同样也包含了该类形式。
[0022]本专利技术的化合物还可以是其可能的溶剂化物。
[0023]本专利技术的化合物还可以含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其包括治疗有效量的本专利技术所述的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物，以及选自下组药物中的一种或多种其他药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和药物组合物。其中：R1为其中A为甲基或者乙基；B为氢或者甲基R2为甲基，或选自下组中的任意一种：2.如权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物和药物组合物。其中所述化合物优选具有下面结构。
3.制备权利要求1～2任一项所述化合物的方法：
其中：R1和R2的定义如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑志兵，李鹏运，李松，李行舟，肖军海，周辛波，钟武，曹圣洁，樊士勇，肖典，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：