喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术公开了具有通式I所示结构的喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途，本发明专利技术克服了现有广谱抗病毒药物结构单一、非共价类高效小分子抑制剂缺乏等缺陷，对3C样半胱氨酸蛋白酶具有很好的抑制活性，对病毒感染性疾病具有良好的治疗作用，毒副作用较小。毒副作用较小。毒副作用较小。

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及创新药及制备方法和用途，特别涉及喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。HCoV
‑
229E和HCoV
‑
OC43是自1995年以来首次发现的人畜共患病毒株。2003年，严重急性呼吸综合征冠状病毒，现在命名为SARS
‑
CoV
‑
1，造成第一次全球人类冠状病毒大流行，导致8000多人进行性呼吸衰竭和916人死亡(病死率为10～15％)。在随后8年中，人们又发现了致命性明显降低的人畜共患病冠状病毒HCoV
‑
NL64和HCoV
‑
HKU1。2012年，类似SARs的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
‑
CoV)被发现，该类病毒虽然具有较低的传播速率，但死亡率很高，自2012年出现至2021年2月2日，全球共有2567名确诊感染患者，死亡人数882人(死亡率34％)。2020年，由重症急性呼吸综合症冠状病毒
‑
2(SARS
‑
CoV
‑
2)所引起的新型冠状病毒肺炎(COVID
‑
19)目前正在全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，给全球公共卫生防御和医疗系统带来严峻的挑战，给世界经济带来不确定因素。SARS
‑
CoV
‑
2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其与SARS
‑
CoV
‑
1和MERS
‑
CoV同属于冠状病毒科。这三种病毒与其他几种冠状病毒HCoV
‑
NL63、HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43和HCoVHKU1不同，它们能够导致严重的呼吸道疾病。SARS
‑
CoV
‑
2感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更可怕的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。自2003年SARS
‑
CoV出现以来，科研工作者们一直致力于抗冠状病毒药物的研究与开发，但是令人遗憾的是目前尚无有效的针对性治疗药物或疫苗。这也是我们面临爆发性的SARS
‑
CoV
‑
感染时束手无策的主要原因。尽管，瑞德西韦最近被FDA正式批准上市，但是它的临床疗效不显著，对重症患者无效。因此，寻找新型有效抗SARS
‑
CoV
‑
2感染策略迫在眉睫。
[0003]CoVs的突变率和RNA重组率很高。那么，当前正在研制的疫苗或药物是否能够有效抵抗未来经过“包装”的冠状病毒呢？这是一个值得关注的问题。因此，相对于针对特定冠状病毒进行药物研究，开发广谱抗病毒药物是一种更为合理有效的抗冠状病毒感染策略。控制宿主谱和病毒致病性的关键因素在CoVs中存在高度的差异，比如病毒感染宿主的依赖受体不同、结构蛋白(抗原)保守性差等，以及CoVs基因组的高突变和重组率，这些因素使得广谱抗冠状病毒药物的研究开发具有很大的挑战。但是令人可喜的是，随着冠状病毒基因复制和致病机制等不断被解析，人们发现致病性CoVs中存在一些关键的蛋白对CoVs的生命周期至关重要，并且在结构和功能上高度保守，而这些关键蛋白可以作为开发广谱抗病毒药物的潜在有效靶点。
[0004]冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体
将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro)催化PP裂解生成nsp2
‑
16，进而形成复制
‑
转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3CLpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。因此，3CLpro成为开发抗广谱冠状病毒药物的潜在有效靶点。目前报道的3CLpro抑制剂包括共价拟肽类抑制剂和非共价小分子抑制剂。拟肽类共价抑制剂虽然对3CLpro具有显著的抑制活性，但是共价抑制剂靶点选择性较差，存在不可预测的毒副作用。而非共价小分子抑制剂非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。目前仅有三个3CLpro共价抑制剂，GC
‑
376、PF
‑
00835231和PF
‑
07304814进入早期临床研究阶段，尚无上市药物。因此，寻找非共价、非拟肽类、活性显著、成药性优良的3CLpro小分子抑制剂对于开发广谱抗冠状病毒药物具有重要意义。
[0005]
技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术目的是提供喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体。本专利技术另一目的是提供所述喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体的制备方法、药用组合物和用途。
[0007]技术方案：本专利技术提供一种具有通式I所示结构的喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体，结构如下：
[0008][0009]其中，R1为氢、羟基、氨基、巯基、OR1‑1、
‑
NHR1‑2；
[0010]R1‑1为未取代或R1‑1‑1取代的C1‑6烷基、未取代或R1‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)
‑
、所述4～10元杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基；
[0011]R1‑2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基；
[0012]R1‑1‑1为羟基、巯基、羧基、氨基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；
[0013]R1‑1‑2为羟基、巯基、羧基或氨基；
[0014]m为1、2或3；n为0、1、2、3或4；
[0015]R2为氢、羟基、氨基、巯基、OR2‑1、
‑
O(C＝O)R2‑2、、
[0016]R2‑1为未取代或R2‑1‑1取代的C1‑6烷基、或、
[0017]R2‑1‑1为羟基、巯基、羧基、氨基C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；
[0018]R2‑2～R2‑5独立地选自C1‑6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式I所示结构的喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体，结构如下：其中，R1为氢、羟基、氨基、巯基、OR1‑1、
‑
NHR1‑2；R1‑1为未取代或R1‑1‑1取代的C1‑6烷基、未取代或R1‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基、杂环烷基、杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)
‑
、所述4～10元杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基；R1‑2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基；R1‑1‑1为羟基、巯基、羧基、氨基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；R1‑1‑2为羟基、巯基、羧基或氨基；m为1、2或3；n为0、1、2、3或4；R2为氢、羟基、氨基、巯基、OR2‑1、
‑
O(C＝O)R2‑2、、R2‑1为未取代或R2‑1‑1取代的C1‑6烷基、或R2‑1‑1为羟基、巯基、羧基、氨基C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；R2‑2～R2‑5独立地选自C1‑6烷基；R2‑6～R2‑9独立地选自氢或C1‑6烷基；q为1、2或3；r为0、1、2、3或4；R3为氢、羟基、巯基、OR3‑1、
‑
O(C＝O)R3‑2、、R3‑1为未取代或R3‑1‑1取代的C1‑6烷基；R3‑1‑1为羟基、巯基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基；
R3‑2～R3‑5独立地选自C1‑6烷基；R3‑6～R3‑9独立地选自氢或C1‑6烷基；R1、R2和R3不同时为氢；A为未取代或R4取代的C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、未取代或R5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基、C3‑
10
环烯基、C6‑
10
芳基
‑
(C2‑4炔基)
‑
、C6‑
10
芳基
‑
(C2‑4烯基)
‑
；R4和R5独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R4‑1取代的C1‑6烷基、未取代或R4‑2取代的C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基、
‑
NR4‑3R4‑4、
‑
(C＝O)R4‑5、
‑
(C＝O)OR4‑6、
‑
O(C＝O)R4‑7、
‑
(C＝O)NR4‑8R4‑9、
‑
S(＝O)2NR4‑
10
R4‑
11
；R4‑1为卤素、羟基、或、
‑
NR4‑1‑1R4‑1‑2；R4‑2为卤素；R4‑3～R4‑
11
独立地选自氢或C1‑4烷基；R4‑1‑1和R4‑1‑2独立地选自氢或C1‑4烷基；X为氢、C1‑6烷基、未取代或R6取代的C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
(C1‑4烷基)
‑
、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基；R6为卤素；R7为氢、C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
(C1‑4烷基)
‑
。2.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体，其特征在于：当R1‑1为未取代或R1‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R1‑1‑1的个数为一个或多个，当存在多个R1‑1‑1时，所述的R1‑1‑1可相同或不同；和/或，当R1‑1为未取代或R1‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R1‑1为未取代或R1‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基时，所述的R1‑1‑2的个数为一个或多个，当存在多个R1‑1‑2时，所述的R1‑1‑2可相同或不同；和/或，当R1‑1为未取代或R1‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基时，所述的C6‑
10
环烷基为C3‑6环烷基；和/或，当R1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂芳基时，所述的4～10元杂环烷基时，所述的4～10元杂环烷基为4～6杂环烷基；和/或，当R1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)时，所述的4～10元杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)为4～6杂环烷基
‑
(C1‑3烷基)；和/或，当R1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基；和/或，m为1或2；和/或，n为0、1或2；和/或，当R1‑2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基；和/或，当R2‑1为未取代或R2‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R2‑1‑1的个数为一个或多个，当
存在多个R2‑1‑1时，所述的R2‑1‑1可相同或不同；和/或，当R2‑1为未取代或R2‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R2‑2～R2‑5独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R2‑6～R2‑9独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，q为1或2；和/或，r为0、1或2；和/或，当R3‑1为未取代或R3‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R3‑1‑1的个数为一个或多个，当存在多个R3‑1‑1时，所述的R3‑1‑1可相同或不同；和/或，当R3‑1为未取代或R3‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R3‑1‑1为C1‑4烷氧基时，所述的C1‑4烷氧基为C1‑3烷氧基；和/或，当R3‑1‑1为C1‑4卤代烷氧基时，所述的C1‑4卤代烷氧基为C1‑3卤代烷氧基；和/或，当R3‑1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基时，所述的4～10元杂环烷基为4～6元杂环烷基；和/或，当R3‑2～R3‑5独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R3‑6～R3‑9独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当A为未取代或R4取代的C6‑
10
芳基时，所述的R4的个数为一个或多个，当存在多个R4时，所述的R4可相同或不同；和/或，当A为未取代或R4取代的C6‑
10
芳基时，所述的C6‑
10
芳基为苯基或萘基；和/或，当A为C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基为C3‑6环烷基；和/或，当A为未取代或R5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的R5的个数为一个或多个，当存在多个R5时，所述的R5可相同或不同；和/或，当A为未取代或R5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基；和/或，当A为C3‑
10
环烯基时，所述的C3‑
10
环烯基为C3‑6环烯基；和/或，当A为C6‑
10
芳基
‑
(C2‑4炔基)
‑
时，所述的C6‑
10
芳基
‑
(C2‑4炔基)
‑
为苯乙炔基；和/或，当A为C6‑
10
芳基
‑
(C2‑4烯基)
‑
时，所述的C6‑
10
芳基
‑
(C2‑4烯基)
‑
为苯乙烯基；和/或，当R4和R5独立地选自未取代或R4‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R4‑1的个数为一个或多个，当存在多个R4‑1时，所述的R4‑1可相同或不同；和/或，当R4和R5独立地选自未取代或R4‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当R4为未取代或R4‑2取代的C1‑6烷氧基时，所述的R4‑2的个数为一个或多个，当存在多个R4‑2时，所述的R4‑2可相同或不同；和/或，当R4为未取代或R4‑2取代的C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基；和/或，当R4为C6‑
10
芳基时，所述的C6‑
10
芳基为苯基；和/或，当R4为C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基为C3‑6环烷基；和/或，当R4为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基时，所述的4～10元杂环烷基为4～6元杂环烷基；和/或，当R4‑1为卤素时，所述的卤素为氟；和/或，当R4‑2为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R4‑3～R4‑7独立地选自C1‑4烷基时，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基或正丙基；和/或，当R4‑1‑1和R4‑1‑2独立地为C1‑4烷基时，所述的C1‑4烷基为甲基、乙基或正丙基；和/或，当X为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基；和/或，当X为未取代或R6取代的C6‑
10
芳基时，所述的R6的个数为一个或多个，当存在多个R6时，所述的R6可相同或不同；和/或，当X为未取代或R6取代的C6‑
10
芳基时，所述的C6‑
10
芳基为苯基；和/或，当X为C6‑
10
芳基
‑
(C1‑4烷基)
‑
时，所述的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑4烷基)
‑
为苯基
‑
(C1‑3烷基)
‑
；和/或，当R6为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当X为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基时，所述的4～10元杂环烷基为4～6元杂环烷基；和/或，当X为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6杂芳基；和/或，当R7为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为C1‑4烷基。3.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体，其特征在于：当R1‑1为未取代或R1‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R1‑1‑1的个数为1个、2个或3个；和/或，当R1‑1为未取代或R1‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基或正丁基；和/或，当R1‑1为未取代或R1‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基时，所述的R1‑1‑2的个数1个、2个或3个；和/或，当R1‑1为未取代或R1‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当R1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂芳基时，所述的4～10元杂环烷基时，所述的4～10元杂环烷基为吡咯烷基、氮杂环丁烷或哌啶环；和/或，当R1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)时，所述的4～10元杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)为吡咯烷基甲基、氮杂环丁烷甲基或哌啶甲基；和/或，当R1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为咪唑基或吡唑基；和/或，当R1‑2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为咪唑基或吡唑基；和/或，当R2‑1为未取代或R2‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R2‑1‑1的个数1个、2个或3个；和/或，当R2‑1为未取代或R2‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基或正丁基；和/或，当R2‑2～R2‑5独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R2‑6～R2‑9独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3‑1为未取代或R3‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的R3‑1‑1的个数1个、2个或3个；和/或，当R3‑1为未取代或R3‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基或正丁基；和/或，当R3‑1‑1为C1‑4烷氧基时，所述的C1‑4烷氧基为甲氧基、乙氧基或正丙氧基；和/或，当R3‑1‑1为C1‑4卤代烷氧基时，所述的C1‑4卤代烷氧基为三氟甲氧基或二氟甲氧基；和/或，当R3‑1‑1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4～10元杂环烷基时，所述的4～10元杂环烷基为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷；和/或，当R3‑2～R3‑5独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R3‑6～R3‑9独立地选自C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当A为未取代或R4取代的C6‑
10
芳基时，所述的R4的个数为1个、2个或3个；和/或，当A为C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当A为C3‑
10
环烯基时，所述的C3‑
10
环烯基为环丁烯基、环戊烯基或换丁烯基；和/或，当A为未取代或R5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5～10...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，肖易倍，张阔军，谢幼华，武倩倩，唐鹤，朱琳瑜，倪勇，杨佳媚，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：