一种BRD4蛋白抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种BRD4蛋白抑制剂及其应用，所述的BRD4蛋白抑制剂是具有式I所示化合物或/和其药学上可接受的盐：其中：R1为烷氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢或羟基；R4为异戊烯基或饱和烷基。实验证明：本发明专利技术所述的BRD4蛋白抑制剂可显著抑制BRD4蛋白活性，可望应用于制备预防或/和治疗癌症的药物，尤其可应用于制备预防或/和治疗非小细胞肺癌的药物，具有显著药用前景。具有显著药用前景。具有显著药用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种BRD4蛋白抑制剂及其应用


[0001]本专利技术是涉及一种BRD4蛋白抑制剂及其应用，属于化学医药


技术介绍

[0002]BRD4蛋白是一种广泛表达的核蛋白，分子量为200kDa，含有两个串联的溴结构域(BD1和BD2)，在结构上是保守的但具有不相同的功能和一个ET结构域。现有研究显示，BRD4蛋白除了能够通过与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合进而调节细胞周期和生长之外，还具有一定的激酶活性，且能参与致癌基因重排，导致高度致癌融合蛋白，从而在许多类型的癌症的发展中起着关键的作用。BRD4蛋白在肿瘤尤其是其在难治性肿瘤、炎症、HIV潜伏中的重要作用，已使其日益成为表观遗传领域的重要靶标之一。以BRD4蛋白为靶标，寻找选择性好、安全、高效的小分子化合物，以治疗肿瘤、炎症、艾滋病、心血管等疾病，是当前研究的热点。通过小分子化合物，干扰BRD4蛋白溴结构域，实现对肿瘤、炎症、艾滋病等疾病的靶向治疗，具有广阔的开发应用前景。目前，已报道的BRD4蛋白抑制剂JQ1和IBET151，能够有效阻断溴结构域介导的乙酰化调控，抑制多种癌症的发生发展。也有少量溴结构域蛋白抑制剂如OTX-015和RVX-208已进入临床研究阶段。然而，目前发现的BRD4蛋白抑制剂并不多，迫切需要寻找更多的BRD4抑制剂，以为癌症的治疗提供新选择。
[0003]另外，在各种癌症中，肺癌是在全世界范围内发病率及死亡率最高且治疗效果相对较差的一种恶性肿瘤。世界卫生组织公布，全球近六分之一的死亡由癌症造成。在2015年癌症造成的880万死亡案例中，肺癌的死亡占据第一，为169万。近年来，大气环境污染严重，雾霾天气长期盘踞在中国大部分地区，肺癌的发病人数呈现了快速增长的趋势，由于其高致死率，肺癌的预防和治疗显得愈为重要。目前，肺癌的治疗以西医治疗为主，治疗手段主要是外科手术、放化疗及靶向治疗，但其总的治愈率较低。化放疗作为晚期肺癌最主要的治疗手段，其疗效已进入平台期，且具有显著的毒副作用。新近发展起来的靶向治疗适应人群较窄。因此，研究和开发新的肺癌治疗技术和方法也势在必行。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的上述问题和需求，本专利技术的目的是提供一种BRD4蛋白抑制剂及其应用，为预防和/或治疗癌症尤其是肺癌筛选一类新的药物。
[0005]本专利技术所述的BRD4蛋白抑制剂，是具有式I所示化合物或/和其药学上可接受的盐：
[0006]其中：
[0007]R1为烷氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢或羟基；R4为异戊烯基或饱和烷基。
[0008]一种优选方案，R1为C1～C4的烷氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢或羟基；R4为异戊烯基或C1～C10的饱和烷基。
[0009]进一步优选方案，R1为甲氧基或乙氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢；R4为异戊烯基。
[0010]一种优选方案，所述药学上可接受的盐为式I所示化合物与酸或碱形成的加成盐。
[0011]一种优选方案，所述的BRD4蛋白抑制剂具有如下化学结构式：
[0012][0013][0014]一种实施方案，式A化合物的制备包括如下反应路线中的步骤a至步骤d，式B化合物的制备包括如下反应路线中的步骤a至步骤f：
[0015][0016]所述的BRD4蛋白抑制剂的一种应用，是用于制备预防或/和治疗癌症的药物。
[0017]一种优选方案，所述的BRD4蛋白抑制剂用于制备预防或/和治疗肺癌的药物。
[0018]进一步优选方案，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
[0019]另外，本专利技术所述的药物可采用各种给药途径给予患者，包括但不限于口服、透皮、肌肉、皮下和静脉注射。
[0020]本专利技术所述药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
[0021]本专利技术所述药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体以及各种制剂所必要的辅料等。例如，所述药物为口服剂型时，可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁；适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0022]与现有技术相比，本专利技术具有如下显著性有益效果：
[0023]本专利技术的研究结果显示：本专利技术所述的式Ⅰ化合物或/和其药学上可接受的盐可显著抑制BRD4蛋白活性，可作为BRD4蛋白抑制剂的有效成分，可望应用于制备预防或/和治疗癌症的药物，尤其可应用于制备预防或/和治疗非小细胞肺癌的药物，具有显著药用前景。
附图说明
[0024]图1体现了式A化合物对非小细胞肺癌细胞克隆形成的影响；
[0025]图2体现了式A化合物对siRNA BRD4蛋白的影响；
[0026]图3体现了式A化合物对BRD4蛋白过表达的影响，图中的JQ1为阳性对照药，图中的A为本专利技术所述的式A化合物；
丁烯基硼酸频那醇(1.2当量)、Cs2CO3(2当量)和Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)，于氩气保护下在80℃反应3h，反应完毕，过滤，滤液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化，所得白色固体即为中间体5，即：式A化合物，产率为68％。
[0042]中间体6的合成工艺如下：
[0043]将化合物5(1当量)溶于丙酮中，然后加入4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(3当量)和K2CO3(5当量)，再于60℃下反应3h，加入少量水，再反应3h，反应完毕，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化，所得得白色固体即为中间体6化合物，产率为80％。
[0044]中间体7(即：式B化合物)的合成工艺如下：
[0045]将化合物6溶于干燥DCM中，然后加入HCL溶液(4mol/L，在1,4-二氧六环中)，于室温下反应2h，有固体析出，反应完毕后，旋干所得固体即为中间体7，即：式B化合物，产率为100％。
[0046]实施例2
[0047]MTT法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。
[0048]MTT，即3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐，是活细胞代谢物还原剂。
[0049]本实施例利用MTT法检测式A化合物和式B化合物对肺癌细胞的影响，实验所用肺癌细胞为A549、HCC827、H1975和H460细胞株本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种BRD4蛋白抑制剂，其特征在于，是具有式I所示化合物或/和其药学上可接受的盐：其中：R1为烷氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢或羟基；R4为异戊烯基或饱和烷基。2.根据权利要求1所述的BRD4蛋白抑制剂，其特征在于：R1为C1～C4的烷氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢或羟基；R4为异戊烯基或C1～C10的饱和烷基。3.根据权利要求2所述的BRD4蛋白抑制剂，其特征在于：R1为甲氧基或乙氧基；R2为羟基或4-甲基哌嗪羧酸酯基；R3为氢；R4为异戊烯基。4.根据权利要求1所述的BRD4蛋白抑制剂，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式I所示化合物与酸或...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭夫江，李医明，石莺莺，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：