用于治疗肺功能受损的植物性蜕皮素及其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及植物性蜕皮素及其衍生物，其旨在用于在哺乳动物中治疗肺功能受损，特别是在神经肌肉疾病的情况下，并且更特别地是在肺功能受损与肺组织的力学特性的衰退相关时的肺功能受损。功能受损。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺功能受损的植物性蜕皮素及其衍生物


[0001]本专利技术涉及植物性蜕皮素和植物性蜕皮素的半合成衍生物用于治疗呼吸功能受损，特别是在神经肌肉疾病的情况下的呼吸功能受损的用途。

技术介绍

[0002]神经肌肉疾病的特征在于由运动神经元、神经肌肉接头和骨骼肌构成的运动单位的功能受损。除了具有这些病理状况的患者的运动功能受损之外，非常多的急性或进行性神经肌肉疾病还导致呼吸肌功能障碍，这继而可导致患者的呼吸衰竭、肺炎和死亡。事实上，呼吸系统病症是患有神经系统疾病的患者中死亡的主要原因(Miller et al.，2009)。
[0003]患有神经肌肉疾病的患者可能会发生呼吸功能受损，其可以以明显的方式表现，其中感染例如肺炎或支气管炎频繁发生(主要是由于咳嗽无效引起)、感觉气短、咳出困难。然而，在一些情况下，表现不那么明显，并且患者食欲丧失以及严重体重减轻、头痛、出汗或严重疲劳。因此，尽早检出呼吸系统疾病至关重要。
[0004]近年来，对具有神经肌肉病理状况的患者中呼吸问题的护理得到了相当地改善，使得患者(例如患有迪谢内肌营养不良的儿童)的寿命能够提高。使用临床检查、使得能够探索呼吸功能的肺活量测定成像或为了评价气体交换的品质的气体定量(动脉血中氧和二氧化碳气体的水平的测量)来规则地监测呼吸参数。因此，这些规则评价可检测肌无力和肺功能障碍的结果，并因此可调整这些患者的医学护理，以便补偿他们衰竭的呼吸功能并且以提高他们的生活品质(Birnkrant et al.，2007；Finder et al.，2004；McKim et al.，2011)。可以以数个水平提供护理：其可以旨在维持呼吸装置的活动性和灵活性(通过主动或被动地活动或通过机械过吹气(hyper insufflations m
é
caniques)进行呼吸物理治疗)或者旨在清理气道以便去除由支气管产生的分泌物(辅助咳嗽或支气管引流)或者最后，当自然通气不再满足身体的需要时，通过非侵入性通气或在最严重的情况下通过气管切开术通气来补充患者的呼吸。
[0005]对皮质、脑干、脊髓、运动神经元、周围神经、神经肌肉接头或肌肉的损伤均可能导致呼吸系统衰竭。
[0006]导致呼吸肌功能障碍的慢性肌肉疾病有多种原因，包括(先天性、遗传性或获得性)肌病、重症肌无力或肌强直。
[0007]例如，在迪谢内肌营养不良(dystrophie musculaire de Duchenne，DMD)中，呼吸衰竭导致许多肺部并发症是DMD患者中观察到的大多数死亡的原因(Mayer et al.，2015；Vianello et al.，1994；Baydur et al.，1990；Smith et al.，1987；Inkley et al.，1974)。DMD是最常见形式的肌营养不良。每3500名男孩中一名男孩受其影响，并且其是由影响位于X染色体上的抗肌萎缩蛋白基因的突变导致的。一种不太严重的形式，贝克肌营养不良(dystrophie musculaire de Becker，BMD)，也涉及抗肌萎缩蛋白基因，并且每18,000名男孩中一名男孩受其影响。患有DMD的男孩在仍能够行走时通常不会出现呼吸或咳嗽困难。随着他们年龄增长并且疾病会影响他们的呼吸肌，受影响的男孩存在感染呼吸系统感染的
风险，通常是由于咳嗽无效引起。平滑肌细胞以及相关地气道的平滑肌与许多呼吸系统疾病相关。
[0008]除了肌病过程，肺系统本身(气道或肺)的异常还与DMD患者中的呼吸衰竭密切相关(Benditt和Boitano，2013)。事实上，肺顺应性(肺响应于压力变化改变其容积的能力)降低的主要原因有两个：由通气不足导致的肺泡的收缩和闭陷(肺不张)，以及气道的纤维化和阻塞的出现，结果导致气道阻力的提高(Lo Mauro和Aliverti，2016)。
[0009]在患有肌营养不良的患者中，肺的弹性特性受损，肺变得不那么可扩张。肌营养不良中肺可扩张性降低的原因尚不完全了解。尽管如此，已经提出了多种假设来试图解释肺弹性的降低：在先天性疾病的情况下肺组织发育不完全、通气不足诱导的肺不张、肺泡表面张力提高或由于纤维化引起的对肺实质的损伤。此外，解释可扩张性和肺顺应性的这种降低的重要因素之一是低肺容积呼吸，其是肌营养不良的特征(Lo Mauro和Aliverti，2016)。
[0010]涉及的另一机制是呼吸肌的慢性和进行性退化，这实际上限制了肺活性的范围。实际上，系统的弹性特性部分地由系统所承受的应力确定。总肺容量是通气期间瞬时弹性收缩压力与由吸气肌收缩产生的压力之间平衡的结果。后者降低，并因此总肺容量也降低，这会改变呼气参数并导致肺顺应性降低。
[0011]总之，以呼吸系统无法提供充足的氧合作用及二氧化碳去除为特征的呼吸衰竭在患有DMD的患者中是常见的。
[0012]因此，在mdx小鼠(迪谢内肌病的最常用的鼠模型)中对呼吸系统衰竭的评价是在神经肌肉疾病的情况下建立和评价治疗解决方案时待考虑的重要参数。
[0013]在临床前研究期间评价mdx小鼠的呼吸系统具有显著优点：在一方面，其涉及临床上重要的缺陷，以及在另一方面，肺活量测定测量或体积描记测量是非侵入性的，并且可以在试验期间纵向地重复并且任选地按照对肌营养不良的多种治疗的效力的评价标准来进行。
[0014]多个团体已对mdx小鼠相比于健康对照小鼠的呼吸功能感兴趣，并且已报道了mdx小鼠中呼吸功能受损(Gosselin et al.[2003]；Polizzi et al.[2003]；Polizzi et al.2013；和Gayraud et al.，[2007])。因此，通过对受损的严重程度和这些受损发作的年龄进行一些修改，这些均报道了在常氧条件下呼吸参数的变化(Huang et al.，2011)或响应于高碳酸血症的呼吸参数变化(Gosselin et al.2003)。

技术实现思路

[0015]本专利技术人发现植物性蜕皮素和植物性蜕皮素的半合成衍生物通过限制呼吸参数随时间推移的变化，以及通过改善呼吸系统的力学参数显著改善了患有神经肌肉疾病的哺乳动物的呼吸功能。呼吸系统的呼吸参数和力学参数分别由用于清醒动物的全身体积描记和由用于经麻醉动物的中央控制单元(通常称为“计算机”)控制的活塞式呼吸机来确定，所述呼吸机使用强迫振荡技术，例如称为FlexiVent
TM
的装置。这些作用表明，具有遗传性或获得性神经肌肉病理状况的哺乳动物中的呼吸功能得到改善。
[0016]植物性蜕皮素是在结构上与昆虫蜕皮激素有关的重要的多羟基化植物甾醇家族。这些分子由许多植物物种产生，并参与它们对虫害的防御。主要的植物性蜕皮素是20
‑
羟基蜕皮素。
[0017]为此，本专利技术涉及至少一种植物性蜕皮素和/或植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物，其用于治疗呼吸功能受损。
[0018]本专利技术优选地涉及包含至少一种植物性蜕皮素和/或植物性蜕皮素的至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含至少一种植物性蜕皮素和/或植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物，所述组合物用于在哺乳动物中治疗由获得性或遗传性神经肌肉疾病导致的呼吸功能受损，或与支气管高反应性相关的呼吸功能受损。2.根据权利要求1所述应用的组合物，其包含20
‑
羟基蜕皮素和/或20
‑
羟基蜕皮素的至少一种半合成衍生物。3.根据权利要求2所述应用的组合物，其中所述20
‑
羟基蜕皮素为植物提取物或植物部分的形式，所述植物选自包含按所述植物的干重计至少0.5％的20
‑
羟基蜕皮素的植物，所述提取物包含至少95％，并且优选至少97％的20
‑
羟基蜕皮素。4.根据权利要求3所述应用的组合物，特别地其包含的可能影响所述提取物的药物应用的安全性、可用性或效力的杂质为按所述提取物的干重计0至0.05％。5.根据权利要求3至4中任一项所述应用的组合物，其中所述植物选自鹿草(Stemmacantha carthamoides)、蛛丝毛蓝耳草(Cyanotis arachnoidea)和蓝耳草(Cyanotis vaga)。6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的组合物，其中所述呼吸功能受损由运动神经元和/或神经肌肉接头和/或横纹骨骼肌的神经肌肉疾病导致。7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的组合物，其中所述呼吸功能受损与横纹肌和/或平滑肌的受损相关。8.根据权利要求1至5中任一项所述应用的组合物，其中所述支气管高反应性与支气管平滑肌功能相关。9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的组合物，其中所述呼吸功能受损与选自以下的至少一种呼吸参数的状况相关：Penh值、吸气流量峰值、呼气流量峰值、弛豫时间和呼吸频率。10.根据权利要求1至9中任一项所述应用的组合物，其中所述呼吸功能受损与肺组织的至少一种力学参数的状况相关。11.根据权利要求10所述应用的组合物，其中所述呼吸功能受损与肺顺应性降低和/或肺阻力提高和/或肺弹性降低相关。12.根据权利要求1至11中任一项所述应用的组合物，其中所述植物性蜕皮素在人中以3至15毫克/千克/天的剂量施用。13.根据权利要求1至12中任一项所述应用的组合物，其中所述植物性蜕皮素在成人中以200至1000mg/天的剂量以一次或更多次摄入来施用，并且在人儿童或婴儿中以5至350mg/天的剂量以一次或更多次摄入来施用。14.根据权利要求1至13中任一项所述应用的组合物，其包含至少一种通式(I)化合物：[化学式1]其中：
V
‑
U是碳
‑
碳单键，并且Y是羟基或氢原子，或者V
‑
U是乙烯键C＝C；X是氧原子，Q是羰基；R1选自：(C1‑
C6)W(C1‑
C6)基团；(C1‑
C6)W(C1‑
C6)W(C1‑
C6)基团；(C1‑
C6)W(C1‑
C6)CO2(C1‑
C6)基团；(C1‑
C6)A基团，A表示任选地被OH、MeO、(C1‑
C6)、N(C1‑
C6)、CO2(C1‑
C6)类型的基团取代的杂环；CH2Br基团；W是选自以下的杂原子：N、O和S，优选O并且更优选S。15.根据权利要求14所述应用的组合物，其中在所述通式(I)中：Y是羟基；R1选自：(C1‑
C6)W(C1‑
C6)基团；(C1‑
C6)W(C1‑
C6)W(C1‑
C6)基团；(C1‑
C6)W(C1‑
C6)CO2(C1‑
C6)基团；(C1‑
C6)A基团，A表示任选地被OH、MeO、(C1‑
C6)、N(C1‑
C6)、CO2(C1‑
C6)类型的基团取代的杂环；W是选自以下的杂原子：N、O和S，优选O并且更优选S。16.根据权利要求14至15中任一项所述应用的组合物，其中所述至少一种通式(I)化合物选自：
‑
No.1：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)
‑
2，3，14
‑
三羟基
‑
10，13
‑
二甲基
‑
17
‑
(2
‑
吗啉代乙酰基)
‑
2，3，4，5，9，11，12，15，16，17
‑
十氢
‑
1H
‑
环戊并[a]菲
‑6‑
酮；
‑
No.2：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)
‑
2，3，14
‑
三羟基
‑
17
‑
[2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛蒂尔德，
申请(专利权)人：索邦大学，
类型：发明
国别省市：