GABA制造技术

本发明专利技术涉及化合物1的盐，其结晶形式，其制备方法，其药物组合物和其使用方法。其药物组合物和其使用方法。其药物组合物和其使用方法。其药物组合物和其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GABA
A
阳性别构调节剂的盐和结晶形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月19日提交的美国申请号16/517,369和2018年8月31日提交的美国临时申请号62/725,805的优先权，其二者在此通过引用以其全部内容并入本文。


[0003]本公开内容涉及3α
‑
羟基
‑
3β
‑
甲氧基甲基
‑
21
‑
(1
′‑
咪唑基)
‑
5α
‑
孕烷
‑
20
‑
酮的盐、其结晶形式以及用于制备这种盐和结晶形式的方法。

技术介绍

[0004]3α
‑
羟基
‑
3β
‑
甲氧基甲基
‑
21
‑
(1
′‑
咪唑基)
‑
5α
‑
孕烷
‑
20
‑
酮(化合物1)是合成的神经活性类固醇。其主要分子靶标是γ
‑
氨基丁酸A型(GABA
A
)受体，其中该合成的神经活性类固醇用作通道功能的阳性别构调节剂(PAM)。化合物1的结构式如下。
[0005][0006]已经证明神经活性类固醇GABA
A PAM在癫痫、产后抑郁和重度抑郁中有临床功效。
[0007]需要可分离的、稳定的化合物1盐及用于制备其的方法。

技术实现思路

[0008]本公开内容提供化合物1的盐和制备这种盐的方法。在一些实施方案中，化合物1的盐是结晶的。本公开内容还提供包含化合物1的盐的药物组合物。
[0009]在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘
‑2‑
磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘
‑
1,5
‑
二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、1
‑
羟基
‑2‑
萘酸盐(napthoate)、二氯乙酸盐、环拉酸盐和乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸盐。
[0010]在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘
‑2‑
磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘
‑
1,5
‑
二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、1
‑
羟基
‑2‑
萘酸盐、二氯乙酸盐、环拉酸盐和乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸盐的结晶形式。
[0011]在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐(“化合物1HBr”)的结晶形式。在一些实施方案中，本公开
内容提供化合物1HBr(形式A)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式B)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式C)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式D)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式E)。
[0012]在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的柠檬酸盐。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的柠檬酸盐(“化合物1柠檬酸盐”)的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式A)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式B)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式C)。
[0013]本公开内容还提供治疗疾病、紊乱或病症的方法，其包括施用治疗有效量的化合物1的盐。本公开内容提供施用化合物1的盐的方法。在一些实施方案中，口服施用化合物1的盐。在一些实施方案中，疾病、紊乱或病症选自癫痫、产后抑郁、重度抑郁症、双相障碍、难治性抑郁症和焦虑。
附图说明
[0014]图1显示了化合物1游离碱(模式(Pattern)A)的x射线粉末衍射(XRPD)图。
[0015]图2显示了化合物1HBr(形式A)的XRPD图。
[0016]图3显示了化合物1HBr(形式A)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
[0017]图4显示了化合物1HBr(形式A)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
[0018]图5显示了化合物1HBr(形式B)的XRPD图。
[0019]图6显示了化合物1HBr(形式B)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
[0020]图7显示了化合物1HBr(形式B)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
[0021]图8显示了化合物1HBr(形式C)的XRPD图。
[0022]图9显示了化合物1HBr(形式C)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
[0023]图10显示了化合物1HBr(形式C)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
[0024]图11显示了化合物1HBr(形式D)的XRPD图。
[0025]图12显示了化合物1HBr(形式D)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
[0026]图13显示了化合物1HBr(形式E)的XRPD图。
[0027]图14显示了化合物1HBr(形式E)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
[0028]图15显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)的XRPD图。
[0029]图16显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
[0030]图17显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)的DVS等温线图。
[0031]图18显示了化合物1柠檬酸盐(形式B)的XRPD图。
[0032]图19显示了化合物1柠檬酸盐(形式B)的DSC温谱图和TGA温谱图。
[0033]图20显示了化合物1柠檬酸盐(形式B)的DVS等温线图。
[0034]图21显示了化合物1柠檬酸盐(形式C)的XRPD图。
[0035]图22显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)的XRPD图。
[0036]图23显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
[0037]图24显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
[0038]图25A显示了化合物1甲磺酸盐(形式B)的XRPD图。
[0039]图25B显示了化合物1甲磺酸盐(形式C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物1的柠檬酸盐的结晶形式A。2.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、12.5
±
0.2和13.0
±
0.2
°
2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。3.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、12.5
±
0.2和20.1
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。4.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、12.5
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。5.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、12.7
±
0.2和13.0
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。6.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、12.7
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。7.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、13.0
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。8.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、16.8
±
0.2和20.1
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。9.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、20.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。10.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约12.5
±
0.2、13.0
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。11.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约12.7
±
0.2、13.0
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。12.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约16.8
±
0.2、20.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。13.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、20.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。14.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、11.9
±
0.2、17.1
±
0.2、20.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的三个或更多个峰的XRPD图。15.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、11.9
±
0.2和17.1
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。16.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、11.9
±
0.2和20.1
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。17.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、11.9
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。18.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、17.1
±
0.2和20.1
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。19.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约5.7
±
0.2、17.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。20.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐
射包含在约5.7
±
0.2、20.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。21.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约11.9
±
0.2、17.1
±
0.2和20.1
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。22.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约11.9
±
0.2、17.1
±
0.2和20.3
±
0.2
°
2θ的峰的XRPD图。23.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K
‑
α辐射包含在约11.9
±
0.2、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：普拉西斯精密医药公司，
类型：发明
国别省市：