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三萜及其二聚体类化合物在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B所介导疾病的药物中的用途制造技术

技术编号:30148392 阅读:24 留言:0更新日期:2021-09-25 14:54
本申请公开一种三萜及其二聚体类化合物在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B所介导疾病药物中的用途,本申请保护性地采集少许华东黄杉植物样品(其枝叶,易再生),分离出7种三萜及其二聚体类化合物,然后对上述分离得到的三萜及其二聚体类化合物进行了蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性实验,实验结果表明这类化合物均具有显著的抑制活性,可用于制成预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病,特别是II型糖尿病和肥胖症的药物或是作为该类药物的先导化合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
三萜及其二聚体类化合物在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B所介导疾病的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及医药
,具体涉及一种三萜及其二聚体类化合物及其制备和在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酶1B所介导疾病药物中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白酪氨酸磷酸酶(protein

tyrosine phosphatases,PTPs)家族是一类受体类胞质信号转导酶,通过使其底物酪氨酸残基发生去磷酸化(Kim et al.,Int.J.Mol.Sci.2018,19:2708),从而调控多种细胞的代谢进程,维持机体稳态。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种典型的非跨膜酪氨酸磷酸酶,是胰岛素信号的负性转导因子。胰岛素抵抗,尤其是脂肪组织和肌肉中的胰岛素抵抗与2型糖尿病(T2DM)的发生有密切关系(Minoura et al.,Eur.J.Pharmacol.2005,519:182

190;Kim et al.,J.Clin.Invest.2000,105:1791

1797)。
[0003]随着全球化、现代化和人类生活方式的改变,糖尿病和肥胖的发病率逐年上升(Xiao et al.,Curr.Med.Chem.2015,22:23

38)。根据国际糖尿病联合会(IDF)的数据,全世界约有4.51亿人受到糖尿病的影响,到2045年,估计有6.93亿人患有糖尿病(Cho et al.,Diabetes Res.Clin.Pract.2018,138:271

281)。胰岛素的产生和/或功能受到干扰会导致糖尿病的发生(American Diabetes Association,Classification and diagnosis of diabetes,Diabetes Care 2015,40:S11

S24)。PTP1B是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)的重要成员,对胰岛素代谢途径具有负调控作用。PTP1B的过度表达可能导致胰岛素受体磷酸化的降低(Kenner et al.,Mol.Cell.Biochem.1998,182:101

108),且研究表明PTP1B基因的突变会导致糖尿病的发生(Meshkani et al.,Clin.Chem.2007,53:1585

1592)。因此,PTP1B被视为治疗糖尿病和肥胖症等相关疾病的重要的药物靶点(Johnson et al.,Nat.Rev.Drug.Discov.2002,1:696

709)。开发PTP1B的特异性抑制剂,对治疗2型糖尿病和肥胖症具有良好的应用前景。
[0004]此外,在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的研究中,都能检测到PTP1B的过表达,并且在肿瘤发展的各个阶段都能检测到PTP1B的过表达(Kenneth et al.,Mol.Cell.Biol.1998,18,2965

2975;Weiner et al.,J.Natl.Cancer Inst.1996,86,372

378),说明PTP1B与很多重要的肿瘤形成信号通路都密切相关。因此,PTP1B抑制剂可用于治疗或预防癌症或在癌症发展时用于减缓其进展。
[0005]天然产物(特别是源于植物的天然产物)历来是发现具有新颖结构和新作用机制的创新药物的重要来源(Newman et al.,J.Nat.Prod.2020,83:770

803)。植物有效成分具有骨架多样、结构新颖、多靶点、低毒副作用等特色;它们往往是经过自然法则选择进化的,能够与生物大分子有效结合,表现出良好的活性。因此,从植物来源的活性成分中筛选和发现新型、高效的PTP1B抑制剂具有重要的研究价值。

技术实现思路

[0006]本申请提供一种三萜及其二聚体类化合物及其在制备预防或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B介导疾病的药物中的用途,对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B有很好的抑制作用,可用于制备治疗糖尿病、肥胖症及其他PTP1B介导疾病的药物中应用。
[0007]三萜及其二聚体类化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂中的应用,所述三萜及其二聚体类化合物的结构式为如式(I)~式(

)所示结构式中一种:
[0008][0009]三萜及其二聚体类化合物在制备预防、延缓或治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B介导疾病的药物中的应用,所述三萜及其二聚体类化合物的结构式为如式(I)~式(

)所示结构式中一种:
[0010][0011]三萜及其二聚体类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其并发症的药物中的应用,所述三萜及其二聚体类化合物的结构式为如式(I)~式(

)所示结构式中一种:
[0012][0013]本申请还提供结构式如式(I)~式(Ⅳ)任一所示的化合物:
[0014][0015]如前所述式(I)~(

)的化合物,可从植物如华东黄杉中提取分离,也可通过人工合成制备。
[0016]本申请提供一种三萜及其二聚体类化合物的制备方法,包括:
[0017]取干燥的华东黄杉枝叶粉碎机粉碎;用90%甲醇浸渍提取,提取液经减压浓缩成浸膏,加水混悬后,先后用石油醚和乙酸乙酯萃取,其中的乙酸乙酯萃取部分经分离纯化后分别得到结构式如式(I)~(

)所示的化合物:
[0018][0019]可选的,所述分离纯化包括反复进行的硅胶柱色谱分离、Sephadex LH

20凝胶色谱分离及反相半制备高效液相色谱分离。
[0020]具体的,所述分离纯化包括:
[0021](1)所述乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析并以石油醚:乙酸乙酯体积比10:1

0:1梯度洗脱,分开收集洗脱组分;
[0022](2)对石油醚:乙酸乙酯为6:1的洗脱组分经MCI柱色谱并以水:甲醇体积比50:50

0:100梯度洗脱,分开收集洗脱液;然后对水:甲醇体积比为10:90的洗脱组分依次进行Sephadex LH

20凝胶色谱分离和反相半制备高效液相色谱分离,分别得到结构式如式(

)和式(

)所示的化合物;
[0023]对石油醚:乙酸乙酯体积比为2:1的洗脱组分经MCI柱色谱并以水:甲醇体积比为40:60

0:100梯度洗脱,分开收集洗脱液;然后对水:甲醇体积比为20:80的洗脱组分依次进行Sephadex LH

20凝胶色谱分离和反相半制备高效液相色谱分离,得到结构式如式(Ⅳ)所示的化合物;对水:甲醇体积比为0:100的洗脱组分依次进行Sephadex LH

20凝胶色谱分离和反相半制备高效液相色谱分离,分本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三萜及其二聚体类化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂中的应用,所述三萜及其二聚体类化合物的结构式为如式(I)~式(

)所示结构式中一种或多种组合:2.三萜及其二聚体类化合物在制备预防、延缓或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B介导疾病的药物中的应用,所述三萜及其二聚体类化合物的结构式为如式(I)~式(

)所示结构式中一种或多种组合:3.三萜及其二聚体类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其并发症的药物中的应用,所述三萜及其二聚体类化合物的结构式为如式(I)~式(

)所示结构式中一种或多种组合:
4.结构式如式(I)~式(Ⅳ)任一所示的化合物:5.一种三萜及其二聚体类化合物的制备方法,其特征在于,包括:取干燥的华东黄杉枝叶,粉碎机粉碎;用90%甲醇浸渍提取,提取液经减压浓缩成浸膏;加水混悬后,先后用石油醚和乙酸乙酯萃取,其中的乙酸乙酯萃取部分经分离纯化后分别得到结构式如式(I)~式(

)所示的化合物:
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述分离纯化包括:(1)所述乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析并以石油醚:乙酸乙酯体积比10:1

0:1梯度洗脱,分开收集洗脱组分;(2)对石油醚:乙酸乙酯为6:1的洗脱组分经MCI柱色谱并以水:甲醇体积比50:50

0:100梯度洗脱,分开收集洗脱液;然后对水:甲醇体积比为10:90的洗脱组分依次进行Sephadex LH

20凝胶色谱分离和反相半制备高效液相色谱分离,分别得到结构式如式(

)和式(

)所示的化合物;对石油醚:乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员:胡金锋熊娟江维姜春筱
申请(专利权)人:台州学院
类型:发明
国别省市:

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