通过诱导再生样反应的癌症消退制造技术

本发明专利技术涉及肿瘤学领域，具体地涉及抗癌剂或机制领域。具体地，再生样反应的激活，如通过激活YAP和/或TAZ在具有肿瘤或癌症的器官中的表达和/或功能，能够引起肿瘤或癌症的消退。能够引起肿瘤或癌症的消退。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过诱导再生样反应的癌症消退


[0001]本专利技术涉及肿瘤学领域，具体地涉及抗癌剂或机制领域。具体地，再生样反应的激活，如通过激活YAP和/或TAZ在具有肿瘤或癌症的器官中的表达和/或功能，能够引起肿瘤或癌症的消退。

技术介绍

[0002]肿瘤不仅包括肿瘤细胞，而且还包括招募到生长的肿瘤中的多种其他基因正常的基质细胞。这些包括构建新血管的内皮细胞、产生胞外基质的成纤维细胞和可以具有肿瘤促进或肿瘤抑制作用的多种类型的免疫细胞(Quail&Joyce 2013,Nat Med 19:1423
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1437；Shi等人2017,Nat Rev Drug Discov 16:35
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52；Ungefroren等人2011,Cell Commun Signal 9:18)。因此，肿瘤是复杂结构，其中不同细胞类型之间彼此的信号转导对其生长和存活是必不可少的。的确，多项工作涉及解释肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞之间复杂的互相依赖性以希望识别癌症疗法可以靶向的新的脆弱性(Ungefroren等人2011,Cell Commun Signal 9:18)。这些工作已提供了大量消息并且导致本专利技术产生了靶向基质细胞以攻击癌症的免疫疗法和抗血管生成疗法(Bergers&Hanahan 2008,Nat Rev Cancer 8:592
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603；Khalil等人2016,Nat Rev Clin Oncol 13:273
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290)。然而，尽管已大力研究了肿瘤微环境，但是对于肿瘤和它们正常的周围“宿主”组织之间的相互作用的关注较少。因此，对于肿瘤如何与它们的宿主器官相互作用，肿瘤
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周围组织如何对肿瘤的存在起反应，以及这种反应如何影响肿瘤生长知之甚少。
[0003]Pan在他的综述(2010,Dev Cell 19:491
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505；以及其中引用的参考文献)中总结了有关最早在果蝇中发现并随后认为在哺乳动物中保守(尽管具有差异)的Hippo
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途径的可用知识。转基因和敲除小鼠实验显示YAP(果蝇Yorkie(Yki)的哺乳动物同源物，通过Hippo信号通路调控的转录辅激活蛋白；YAP的哺乳动物同源物是TAZ)的过表达，Mstl/2(果蝇Hippo的哺乳动物同源物，Hpo，激酶)的敲除、Sav1(果蝇Salvado的哺乳动物同源物，Sav，Hippo的调控因子)的敲除分别导致肝脏尺寸增大，并最终导致肝细胞癌(HCC)的诱导。Nf2/Merlin(Hippo的上游)的失活也导致了HCC和胆管肿瘤，而在Mst1/2或Sav1的敲除也观察到了后者。
[0004]在几种癌症(成神经管细胞瘤、口腔鳞状细胞癌以及肺癌、胰腺癌、食管癌、肝癌和乳腺癌)中观察到了YAP基因位点的扩增。经常在肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌和前列腺癌中观察到YAP过表达，并且它是HCC中的预后标志物。
[0005]因此，一种新兴的癌症途径是Hippo通路(Harvey等人2013；Zanconato等人2016)。当结合至TEAD家族及其他转录因子时，这种途径的效应因子，YAP和TAZ转录共激活剂，调控基因表达(Meng等人2016)。它们的活性受激酶级联调控，所述激酶级联包含哺乳动物Ste20样激酶1/2(MST1/2)和大肿瘤抑制激酶1/2(LATS1/2)，它们使YAP/TAZ磷酸化。YAP和/或TAZ的磷酸化抑制了它们的转录活性并且促进了它们的核输出和蛋白酶体降解。当LATS1/2激酶是非活性的时，YAP和TAZ在核中积累并且促进细胞增殖、干性和细胞存活(Zanconato等
人2016)。这可以导致祖细胞群体扩增并最终导致癌症起始(Johnson&Haider 2014；Zanconato等人2016)。YAP或TAZ的激活实际上促进了几种癌细胞标志，如干性、细胞周期进程、抗药性和转移潜能提高。因此，认为YAP和TAZ是癌症疗法的有吸引力的靶标，因为(i)大部分人癌症显示YAP/TAZ水平和/或活性的上调；(ii)在基因或异种移植小鼠模型中，YAP/TAZ的下调体内减缓了癌细胞扩散和肿瘤生长，和(iii)它们基本上对于多种成年小鼠组织的正常体内平衡是非必需的(Harvey等人2013；Johnson&Haider 2014；Zanconato等人2016)。因此，正在进行针对识别YAP/TAZ药理学抑制剂的一些雄心勃勃的学术和工业项目。在本专利技术的框架中，在下文中讨论了这些项目的一些结果。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本专利技术涉及用于治疗或抑制癌症、用于抑制肿瘤生长的进程或者用于治疗或抑制肿瘤转移的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂。
[0007]增强剂或激活剂对YAP和/或TAZ的功能和/或表达的影响是直接或间接的。
[0008]YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂可以是药理学化合物或基因治疗性化合物。具体地，YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂是能够激活YAP和/或TAZ的表达和/或功能的核酸或者是能够阻断YAP和/或TAZ的表达和/或功能的失活的核酸。
[0009]在任何上述内容中，YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂瞬时起作用或者是可诱导的，或者YAP和/或TAZ的表达和/或功能的失活的阻断是瞬时或可诱导的。
[0010]在任何上述内容中，YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂是能够驱动YAP或组成型活性的YAP变体的表达的核酸；能够驱动TAZ或组成型活性的TAZ变体的表达的核酸；能够驱动YAP、TAZ、组成型活性的YAP变体或组成型活性的TAZ变体的任何组合的表达的核酸；或者分别单独能够驱动YAP、TAZ、组成型活性的YAP变体或组成型活性的TAZ变体的表达的核酸的任何组合。在本文中，YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂还可以在相同或单独的核酸上进一步与能够驱动TEAD转录因子的表达的基因组合。
[0011]在任何上述内容中，YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂是糖皮质激素、鞘氨醇
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磷酸酯(S1P)、二氢
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S1P、溶血磷脂酸(LPA)或依沙吖啶或者与它们组合。
[0012]在任何上述内容中，将YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂局部施用至具有癌症或肿瘤的器官，或者瘤周、外周或全身施用；或者用于在具有癌症或肿瘤的器官的局部施用中使用或者用于在瘤周、外周或全身施用中使用。
[0013]在任何上述内容中，可以结合巨噬细胞集落刺激因子1(CSF1)、β
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连环蛋白、粒性白细胞集落刺激因子(GCSF)、RAGE抑制剂或者结合它们的任何组合施用YAP和/或TAZ的表达和/或功能的增强剂或激活剂。
[0014]作为另外一种选择，YA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，用于在治疗或抑制癌症中使用，用于在抑制肿瘤生长的进程中使用，或者用于在治疗或抑制肿瘤转移中使用。2.根据权利要求1所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述激活剂直接或间接激活YAP和/或TAZ的功能和/或表达。3.根据权利要求1或2所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述癌症是肝癌或者所述肿瘤是肝肿瘤。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述激活剂是药理学化合物或者基因治疗性化合物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂是能够激活YAP和/或TAZ的表达和/或功能的核酸，或者是能够阻断YAP和/或TAZ的表达和/或功能的失活的核酸。6.根据权利要求5所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活是瞬时或可诱导的，或者其中所述YAP和/或TAZ的表达和/或功能的失活的阻断是瞬时或可诱导的。7.根据权利要求5或6所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述激活剂是能够驱动YAP或组成型活性的YAP变体的表达的核酸；能够驱动TAZ或组成型活性的TAZ变体的表达的核酸；能够驱动YAP、TAZ、组成型活性的YAP变体或组成型活性的TAZ变体的任何组合的表达的核酸；或者分别单独能够驱动YAP、TAZ、组成型活性的YAP变体或组成型活性的TAZ变体的表达的核酸的任何组合。8.根据权利要求7所述的用于使用的YAP和/或TAZ的表达和/或功能的激活剂，其中所述激活剂在相同或单独的核酸上进一步与能够驱动TEAD转录因子的表达的基因组合。9.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：格奥尔格，
申请(专利权)人：鲁汶大学研究开发部，
类型：发明
国别省市：