异常和意想不到地稳定的下式(I)化合物的水性悬浮液制剂和水分散性干燥组合物。与非水性制剂相比，它几乎不会或不会引起注射部位刺激，并具有优异的性能。它刺激自噬，增强先天免疫，下调非生产性炎症并产生Th1免疫偏倚。它在体外和体内模型中均显示出更好的功效。体外和体内模型中均显示出更好的功效。体外和体内模型中均显示出更好的功效。体外和体内模型中均显示出更好的功效。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含16
α
‑
溴
‑3β
‑
羟基
‑5α
‑
雄甾烷
‑
17
‑
酮及其水合物、衍生物和类似物的水性悬浮液组合物、制剂和水中可分散的干燥的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年2月5日提交的美国专利申请第16/267,815号的优先权。上述美国申请的主题和内容通过引用并入本文。
[0003]本专利技术涉及药物物质16α
‑
溴
‑
3β
‑
羟基
‑
5α
‑
雄甾烷
‑
17
‑
酮及其水合物、溶剂化物、衍生物和类似物的水性悬浮液组合物和制剂。此外，本专利技术还涉及含有该药物物质的组合物和制剂的制备方法和在药物和非药物应用诸如免疫调节剂中的用途。
技术介绍
[0004]16α
‑
溴
‑
3β
‑
羟基
‑
5α
‑
雄甾烷
‑
17
‑
酮(BEA)是人工合成的脱氢表雄酮(DHEA)的类似物，结构如下：
[0005][0006]已知作为α
‑
溴酮的BEA易受亲核攻击，并且16α
‑
溴被亲核试剂置换。参见Numazawa，M.等人，“16α
‑
17
‑
酮类固醇的立体选择性水解及其对16α
‑
溴
‑
17
‑
酮和2a
‑
溴
‑3‑
酮的水解的远距离取代作用(Stereoselective Hydrolysis of 16alpha
‑
17
‑
Keto Steroids and Long
‑
range Substitution Effects on the Hydrolysis of 16alpha
‑
Bromo
‑
17
‑
Ketones and 2a
‑
Bromo
‑3‑
Ketones)”，《类固醇(Steroid)》，45(5)，403
‑
10(1985)。因此，BEA通常在化学性质上不稳定。
[0007]还已知BEA在水的存在下在16位经历差向异构化并损失手性纯度。参见Numazawa，M.等人，“相应的16
‑
溴
‑
17
‑
酮的受控碱水解立体定向合成16d
‑
羟基
‑
17
‑
氧代类固醇及其反应机理(Stereospecific Synthesis of 16alpha
‑
Hydroxy
‑
17
‑
oxo Steroids by Controlled Alkaline Hydrolysis of Corresponding 16
‑
Bromo
‑
17
‑
Ketones and its Reaction Mechanism)”，《有机化学杂志(J.Org.Chem)》，47(21)，4024
‑
4029(1982)。
[0008]由于BEA极难溶于水，因此注射用制剂通常被制成非水溶液。由于BEA的化学不稳定性及水存在下的差向异构化，非水溶液必须非常干燥；并且为了使其更稳定，水含量通常不能大于0.1％。然而，即使具有这样低的水含量，溶液制剂仍然不稳定。制剂的灭菌、分装和包装必须在低温下进行。这些制剂也必须在低温下储存。参见Ahlem，C.等人的美国专利申请公开US2003060425A1。
[0009]BEA的稳定性差，使其不适合于药物用途。该化合物必须在注射前才进行配制。为
Helper Cell Type 1 Activity and Accelerates Chemotherapy
‑
Induced Bacterial Clearance in a Model of Progressive Pulmonary Tuberculosis)“，《传染病杂志(Journal of Infectious Diseases)》，191，299
‑
306(2005)披露了BEA恢复结核分枝杆菌感染的肺结核BALB/c小鼠的Th1活性，并观察到其对细菌增殖的抑制及增加TNF
‑
α、IFN
‑
和iNOS的表达。当作为常规化疗(利福平、异烟肼和吡嗪酰胺)的辅助用药时，BEA增强清除细菌的效果。
[0017]Nicoletti，F.等人，“16α
‑
溴表雄酮(HE2000)限制非生产性炎症并刺激肺部的免疫力(16alpha
‑
Bromoepiandrosterone (HE2000)limits non
‑
productive inflammation and stimulates immunity in lungs)”，《临床与实验免疫学(Clin Exp Immunol.)》，158(3)，308
‑
16(2009)披露BEA降低脂多糖(LPS)刺激的RAW264.7细胞的一氧化氮产生。用BEA治疗还减少了小鼠中与角叉菜胶诱导的胸膜炎和LPS诱导的肺损伤相关的非生产性炎症。在半抗原
‑
载体报告抗原腘窝淋巴结试验中，BEA增加淋巴细胞、抗原呈递细胞、和半抗原特异性免疫球蛋白M(IgM)抗体形成细胞的绝对数量，并使干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)/白介素
‑
4(IL
‑
4)的平衡倾向干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)的产生。在急性铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)感染的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR(
‑
/
‑
))小鼠模型中，BEA治疗持续降低肺中的细菌负荷。所有BEA效应均依赖剂量。BEA降低动物和患者中与过度炎症和机会性肺感染相关的死亡率。
[0018]Carrero，J.等人，“16α
‑
溴表雄酮(EpiBr)对阿米巴病和囊虫病的杀虫作用(Parasiticidal effect of 16alpha
‑
bromoepiandrosterone(EpiBr)in amoebiasis and cysticercosis)“，《微生物与感染(Microbes and Infection)》，12(8
‑
9)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式I的结构其中n是0
‑
4；所述溶剂化物是H2O、C1‑4‑
OH、C1‑4‑
OH、C1‑4‑
COOH、C1‑4‑
COOC1‑4四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷、(CH3)2O、(C2H5)2O、HC(O)N(CH3)2、(CH3)2SO或其组合；X是F、Cl、Br或I；R是
‑
H、
‑
Si
‑
(C1‑6烷基)3、酰基、硫酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫缩醛、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基部分、任选取代的杂芳基部分、任选取代的单糖、任选取代的寡糖、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚合物；并且所述化合物为无定形、晶体、共晶体、多晶型物、共晶体多晶型物或其组合的形式。2.根据权利要求1所述的组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和水，其中所述化合物为颗粒形式，并作为所述颗粒稳定在水中的水性悬浮液中；并且所述水的含量为所述组合物的至少30％w/w。3.根据权利要求2所述的水分散性干燥组合物，其中所述水分散性干燥组合物通过冷冻干燥根据权利要求2所述的组合物制备，并且所述水分散性干燥组合物中的所述化合物在储存期间和在使用前用稀释剂重构所述水分散性干燥组合物之后保持稳定。4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒的尺寸在0.01μm至15μm的范围内。5.根据权利要求2所述的组合物，其进一步包含表面活性剂、悬浮剂和药物赋形剂。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇(PEG)
‑8‑
辛酸/癸酸和聚乙二醇(PEG)羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、油酸钠、胆汁盐或其混合物。7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述悬浮剂是纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、藻酸盐、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、卡波姆、角叉菜胶或其混合物。8.根据权利要求5所述的组合物，其中所述药物赋形剂是注射用水、pH调节剂、渗透压调节剂、冻干保护添加剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、药物成分或其混合物。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述药物赋形剂包含防腐剂，并且所述防腐剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2
‑
丁醇、叔丁醇、维生素...
【专利技术属性】
技术研发人员：葛羽，
申请(专利权)人：圣迭化学，
类型：发明
国别省市：
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