一种RET抑制剂、其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一种新的RET抑制剂、其药物组合物及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，本发明专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物及其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。肠易激综合征相关的疼痛。肠易激综合征相关的疼痛。

【技术实现步骤摘要】
一种RET抑制剂、其药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体的，本专利技术涉及呈现转染期重排(RET)激酶抑制的新化合物、包含所述化合物的药物组合物、化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。

技术介绍

[0002]转染期重排(Re
‑
arranged during transfection，RET)激酶是属于钙黏蛋白超家族的受体型酪氨酸激酶之一，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。
[0003]据报道RET基因产生异常(点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增)的结果涉及癌化。RET融合蛋白与若干癌症有关，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌。RET融合蛋白鉴定为某些癌症的驱动因素，这推动了使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗其肿瘤表达RET融合蛋白的患者。据报道索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、凡德他尼、普纳替尼等多激酶抑制剂对表达KIF5B
‑
RET的细胞株表现出细胞增殖抑制作用(J Clin Oncol 30,2012,suppl；Abstract no:7510)。另外，据报道多激酶抑制剂卡博替尼对两名RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者表现出部分疗效(Cancer Discov,3(6),Jun 2013,p.630
‑
5)。然而，这些药物不能总是以足以抑制RET所需的水平给药，这是由于除RET以外的靶标的抑制所致的毒性所造成的。此外，治疗癌症的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生抗性的能力。激酶经由突变被重新激活是一种常见的耐药机制。当发生耐药时，患者的治疗选择通常非常有限，并且在大多数情况下癌症进展不受抑制。WO 2017011776公开了单靶点的RET激酶抑制剂，对RET及其突变相关的癌症具有好的预防或治疗作用。目前仍需要进一步研发抑制RET以及其抗性突变体的化合物，来应对RET基因异常相关的癌症。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种呈现转染期重排(RET)激酶抑制的新化合物，该类化合物对RET野生型和RET基因突变体具有良好的抑制作用，且相比其他激酶，本专利技术化合物对RET野生型和RET基因突变体具有较好的抑制选择性。
[0005]本专利技术化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。
[0006]一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
[0007][0008]其中，
[0009]X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CR4或N；
[0010]Y为O、NH或S；
[0011]T为一个键、亚烷基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基
‑
O
‑
亚烷基、亚烷基
‑
NH
‑
亚烷基、亚烷基亚碳环基、亚烷基亚杂环基、亚碳环基亚烷基、亚杂环基亚烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚芳基亚烷基、亚杂芳基亚烷基、亚烷基亚杂环基亚烷基、或亚烷基亚杂芳基亚烷基，且所述T任选地被1、2、3或4个选自D、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、氧代、烷基、羟基烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、杂芳基和烷基氨基的取代基所取代；
[0012]E为一个键、
‑
NR6‑
或
‑
O
‑
；
[0013]环A为亚碳环基或亚杂环基，且所述环A任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、氧代、NR5R6、R5O
‑
、R5(C＝O)NR6‑
、氨基烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、碳环基、杂环基、杂环基烷基和烷氧基烷基的取代基所取代；
[0014]Q为一个键、
‑
(CR3R
3a
)
t
O
‑
、
‑
(CR3R
3a
)
t
O(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
(CR3R
3a
)
t
‑
NR6‑
、
‑
(CR3R
3a
)
t
‑
NR6(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
(C＝O)(CR3R
3a
)
t
‑
、
‑
(C＝O)(CR3R
3a
)
t
‑
S(＝O)2(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
(C＝O)(CR3R
3a
)
t
‑
NR6(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
(C＝O)(CR3R
3a
)
t
‑
O(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
(C＝O)NR5O(CR3R
3a
)
f
‑
、
‑
S(＝O)2‑
NR6‑
(CR3R
3a
)
t
‑
、
‑
(CR3R
3a
)
f
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(CR3R
3a
)
t
‑
(C＝O)
‑
NR5‑
(CR3R
3a
)
t
‑
、
‑
S(＝O)2(CR3R
3a
)
t
‑
、
‑
(CR3R
3a
)
f
‑
S(＝O)2(CR3R
3a
)
t
‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)NR6‑
或
‑
NR6(C＝O)(CR3R
3a
)
t
‑
；
[0015]各f独立地为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
的取代基所取代；R2为H、D、C1‑6烷基、C2‑6炔基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、(3
‑
12元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
12元杂环基)
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基或C1‑6氨基烷基，且所述的R2任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、NR5R6、R5O
‑
、R5O(C＝O)
‑
、R5(C＝O)
‑
、NR5R6(C＝O)NR5‑
、R5S(＝O)2‑
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
CF3、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑
12
环烷基的取代基所取代；各R3和R
3a
独立地为OH、F、H、D、CN、Cl、Br、NH2、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；或，R3、R
3a
和与之相连的同一个C原子成3
‑
7元碳环或3
‑
7元杂环；各R4独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、NH2、OH和NO2的取代基所取代；各R5独立地为H、D、C1‑6烷基、3
‑
6元碳环基、3
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C6‑
10
芳氧基C1‑6烷基、C1‑6氨基烷基、(3
‑
6元碳环基)
‑
C1‑6烷基或(3
‑
6元杂环基)
‑
C1‑6烷基，且所述R5任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代；和各R6独立地为H、D或C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，T是一个键、C1‑6亚烷基、3
‑
6元亚碳环基、3
‑
6元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基、5
‑
10元亚杂芳基、C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
‑
NH
‑
C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
‑
(3
‑
6元亚碳环基)、C1‑4亚烷基
‑
(3
‑
6元亚杂环基)、(3
‑
6元亚碳环基)
‑
C1‑4亚烷基、(3
‑
6元亚杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基C6‑
10
亚芳基、C1‑4亚烷基
‑
(5
‑
6元亚杂芳基)、C6‑
10
亚芳基C1‑4亚烷基、(5
‑
6元亚杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
‑
(3
‑
6元亚杂环基)
‑
C1‑4亚烷基或C1‑4亚烷基
‑
(5
‑
6元亚杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，且所述T任选地被1、2、3或4个选自D、OH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、氧代、C1‑4烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4卤代烷基、3
‑
6元碳环基、3
‑
6元杂环基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基C1‑4烷氧基、C6‑
10
芳基、5
‑
6杂芳基和C1‑4烷基氨基的取代基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，T是一个键、
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
CH2CH(CH3)
‑
、
‑
CH2CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH2C(CH3)2‑
、
‑
(CH2)2CH(CH3)
‑
、
‑
(CH2)2OCH2‑
、
‑
(CH2)2NHCH2‑
、
‑
(CH2)3NHCH2‑
、
‑
(CH2)2‑
亚环戊基、
‑
CH2‑
亚环戊基、
‑
CH2‑
亚环丁基、
‑
(CH2)2‑
亚哌啶基、
‑
(CH2)2‑
亚哌嗪基、
‑
(CH2)2‑
亚哌嗪基
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
亚四氢吡喃基、
‑
(CH2)2‑
亚四氢吡喃基、
‑
CH2‑
亚吡啶基、亚环丁基、亚环戊基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环丁基
‑
CH2‑
、亚八氢并环戊二烯基、亚螺[4.4]壬烷基、亚八氢环戊烯并吡咯基、
‑
(CH2)2‑
亚八氢环戊烯并吡咯基、
‑
(CH2)2‑
亚2
‑
氮杂螺[3.4]辛烷基、
‑
(CH2)2‑
亚3
‑
氮杂双环[3.1.1]庚烷基、亚苯基、
‑
CH2‑
亚恶唑基
‑
CH2‑
或
‑
CH2‑
亚咪唑基
‑
CH2‑
，且所述T任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、氧代、甲
基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环戊基、亚环丙基、亚氮杂环丁基、氯甲基、氟甲基、环己基、甲氧基甲氧基、甲氨基的取代基所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为以下子结构式：其中，各Z1和Z2独立地为CH2或NH；Z4为CH或N；各Z3和Z5独立地为一个键、CH2、O、S、NH、C＝O、S＝O或S(＝O)2；m为0、1或2；n、m1和n1各自独立地为0或1；且A的各子结构式独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、氧代、NR5R6、R5O
‑
、R5(C＝O)NR6‑
、C1‑4氨基烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、3
‑
6元碳环基、3
‑
6元杂环基、3
‑
6元杂环基烷基和C1‑4烷氧基C1‑4烷基的取代基所取代；各R5独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苯基甲基、苯基乙基、苯基正丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基正丙基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、苯氧基正丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，且所述的R5任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、CH3S(＝O)2‑
、CH3CH2S(＝O)2‑
、CH(CH3)2S(＝O)2‑
、C(CH3)3S(＝O)2‑
、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、苯基、吡啶基、吡唑基和嘧啶基的取代基所取代；和各R6独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为以下子结构式：
且环A的各子结构式独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、氧代、OH、NH2、NHCH3、CH3(C＝O)NH
‑
、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CF3、羟基甲基、2
‑
羟基乙基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和四氢呋喃基的取代基所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，M为H、D、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、吡嗪基、苯基、环戊基、环丙基、环己基、环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、四氢噻喃基、氧杂环丁烷基、1,2
‑
二氢吡啶基、7
‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷基、六氢呋喃并[3,4
‑
c]吡咯基、3
‑
氮杂双环[3.1.0]己烷基、八氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪基或5
‑
氮杂螺[2.4]庚烷基；且M任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、CN、OH、CF3、CHCl2、CHF2、CH2F、CF3CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢洪明，罗明，张英俊，程应朝，何锦，王凯，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：