可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料制造技术

本发明专利技术的目的在于，提供高效率地吸附可溶性肿瘤坏死因子受体的材料。本发明专利技术提供可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料，其含有表面多孔性的水不溶性高分子材料，由通过差示扫描量热仪测定的熔点分布求出的上述水不溶性高分子材料的表面的微孔孔径分布曲线中，峰半径为1~80nm，上述水不溶性高分子材料的pH7.4下的Zeta电位为

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料


[0001]本专利技术涉及可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料。

技术介绍

[0002]肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor)是存在于血液内的细胞因子的一种，是发挥细胞障碍、抗病毒活性等免疫上的重要作用的物质。已知该肿瘤坏死因子的受体即肿瘤坏死因子受体通常存在于细胞膜中，已知肿瘤坏死因子受体的细胞外区域如果被Tumor Necrosis Factor
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α convertase通过酶反应切断，则可溶性肿瘤坏死因子受体1(以下称为sTNFR1)、可溶性肿瘤坏死因子受体2(以下称为sTNFR2)等的可溶性肿瘤坏死因子受体游离于血液中、尿中。
[0003]已知可溶性肿瘤坏死因子受体与肿瘤坏死因子结合，抑制其活性。另外，已知可溶性肿瘤坏死因子一般在炎症、败血症、急性呼吸窘迫综合征、C型肝炎、癌、白血病、心房纤颤、心力衰竭、恶液质、自身免疫性疾病等疾病中为在血液中出现的生物标志物的之一，对其生理活性等进行了研究。
[0004]例如，非专利文献1中报告了，可溶性肿瘤坏死因子受体与肿瘤坏死因子结合，抑制肿瘤坏死因子活性，因此如果能够除去在血液中游离的可溶性肿瘤坏死因子受体，有可能提高源自肿瘤坏死因子的抗肿瘤活性、抗微生物活性。
[0005]专利文献1中公开了由患者(例如癌患者)的血液等除去sTNFR1、sTNFR2和可溶性白细胞介素2受体(以下称为sIL2R)的方法和系统，为了吸附这些，公开了将sTNFR1、sTNFR2和sIL2R的抗体等固定得到的材料。
[0006]专利文献2中公开了在水不溶性载体上固定logP(P为辛醇
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水系统的分配系数)值为2.5以上的化合物(例如十六烷基胺等)得到的可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料。
[0007]另一方面，专利文献3中公开了吸附器，其特征在于，内装有由血液分散液吸附或除去白血球和细胞因子的水不溶性材料。该材料优选孔径为1μm以上100μm以下的孔的孔容积率小于30%，键合亲水性胺残基，并且水不溶性材料的纤维直径为5μm以上20μm以下。
[0008]专利文献4中公开了一种血液处理用的吸附材料，其是血液的润湿性优异，且血液或血浆的处理时不发生激肽的上升的血液处理用吸附材料，包含排除极限分子量为50,000以上10,000,000以下的高分子的水不溶性载体表面具有官能团，所述官能团具有与不需要的物质的结合性，表面的总带电量为
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30μeq/g以上。
[0009]专利文献5中公开了吸附血液中的粒细胞、单核细胞和细胞因子的吸附材料。该材料表面的Zeta电位优选为
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20mV以上10mV以下，吸附材料为纤维形状的情况下，从实用的角度考虑，其纤维直径优选为4μm以上20μm以下。
[0010]专利文献6公开了通过规定配体中含有的氨基和酰胺基的导入量，吸附细胞因子和活化白血球
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活化血小板复合体的吸附材料。
[0011]专利文献7中公开了通过规定材料表面的展开长度比、粗糙度，吸附活化白血球
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活化血小板复合体的吸附材料。
[0012]专利文献8中公开了通过将纤维直径和多孔性最优化，抑制吸附柱的压力损失的吸附材料。
[0013]现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2008
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511340号公报专利文献2：日本特开2009
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178523号公报专利文献3：日本特开2007
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202634号公报专利文献4：日本特开平6
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007430号公报专利文献5：日本特开2006
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312804号公报专利文献6：国际公开第2018/047929号专利文献7：国际公开第2018/225764号专利文献8：国际公开第2020/026698号非专利文献非专利文献1：笠仓新平等人，
サイトカイン･ケモカインの
全
て
，日本医学馆，2004年，第三版，p.279
‑
298非专利文献2：TOSOH SEPARATION REPORT N0.113，p.1非专利文献3：吉田文武等人，化学工学
と
人工臓器，共立出版，1997年，第二版，p.187。

技术实现思路

[0014]专利技术要解决的课题专利文献2中，从吸附性能、选择性的角度考虑，优选水不溶性载体为水不溶性多孔质载体，使水不溶性多孔质载体的排除极限分子量为20000Da以上且小于100000Da，作为上限的100000Da如果用下面的方法换算，则为半径0.5nm左右的微孔，估计可溶性肿瘤坏死因子受体的半径为2nm左右，因此认为作为可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料是不合适的。在此，排除极限分子量100000Da的材料所具有的微孔半径根据与抗体结合的材料表面上具有的微孔孔径和排除极限分子量的关系换算(非专利文献2)。对于可溶性肿瘤坏死因子受体的半径，由于可溶性肿瘤坏死因子受体为约20000Da，因此根据其分子量和斯托克斯半径的关系换算(非专利文献3)。
[0015]另外，专利文献2中记载具有多孔结构的水不溶性载体与表面多孔性相比更优选整体多孔性，整体多孔性的情况下，有可能诱发由于材料的拉伸强度降低导致的材料自身的断裂，因此，从安全性的角度考虑品质管理有可能变得繁杂。要说明的是，作为固定于载体的化合物，实施例中仅示出了正十六烷基胺(CH3(CH2) 15
NH2;Σf=7.22)，对于多胺衍生物没有任何公开。另外，对于材料表面附近的电荷等没有任何公开或提示。
[0016]专利文献3中记载了孔是为了形成血球通过的流路而贯通材料的物质，包含纤维与纤维之间的间隙等。即，没有提及在材料表面形成的微孔。并且，作为其孔径，优选1μm以上100μm以下的孔的孔容积率小于30%，且比100μm以上的孔的存在量多，对于在材料表面形成的纳米级别的微孔没有提及。要说明的是，作为细胞因子之一，例示了肿瘤坏死因子
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α，但是对于与细胞因子、血球成分不同的可溶性肿瘤坏死因子受体没有任何公开或提示。
[0017]专利文献4中，从与血浆蛋白质、血浆中的各种成分的结合性的角度规定排除极限分子量，从控制激肽的生成性的角度考虑规定表面的总带电量，从而进行材料设计，对于可溶性肿瘤坏死因子受体、该受体与材料表面的状态的关系没有任何公开或提示。
[0018]专利文献5中对于与细胞因子、血球成分不同的可溶性肿瘤坏死因子受体、该受体与材料表面的状态的关系没有任何公开或提示。要说明的是，实施例中公开如果吸附材料的纤维直径达到10μm~17μm，嗜中性粒细胞、单核细胞等的血球成分的吸附率大大降低，因此认为使用专利文献5记载的吸附材料除去细胞因子与血球成分的情况下，吸附材料的纤维直径为几μm程度是合适的。
[0019]专利文献6~8中对于可溶性肿瘤坏死因子受体、该受体与材料表面的状态的关系没有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料，其含有表面多孔性的水不溶性高分子材料，由通过差示扫描量热仪测定的熔点的分布求出的前述水不溶性高分子材料的表面的微孔孔径分布曲线中，峰半径为1~80nm， 前述水不溶性高分子材料的pH7.4下的 Zeta 电位为
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15~15mV，前述水不溶性高分子材料的形状为纤维、颗粒或膜。2.根据权利要求1所述的吸附材料，其中，前述水不溶性高分子材料的形状是纤维直径为25~65μm的纤维或颗粒直径为25~65μm的颗粒。3.根据权利要求1或2所述的吸附材料，其中，在包含前述水不溶性高分子材料的中心的垂直于长度方向的截面中，以非多孔部分的面积为A1、多孔部分的面积为A2的情况下，由下式(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：岛田薰，中西惠，高桥博，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：