一种哌嗪取代-2-甲基苄腈类化合物ZK-22在制备抗冠状病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种哌嗪取代

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪取代
‑2‑
甲基苄腈类化合物ZK
‑
22在制备抗冠状病毒药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药用途领域，特别涉及一种哌嗪取代
‑2‑
甲基苄腈类化合物ZK
‑
22在制备抗冠状病毒药物中的应用。

技术介绍

[0002]冠状病毒呈全球分布并在人间持续流行，其感染多为无显著临床症状或表现为类似普通感冒样症状，少数可发展为肺炎。但严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS
‑
CoV)、中东呼吸综合症冠状病毒 (MERS
‑
CoV)和2019新型冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)可引起严重急性呼吸综合征，因其高致病性而使冠状病毒受到广泛关注。。
[0003]冠状病毒是有包膜的单股正链RNA病毒，其属于巢(套式)病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)的冠状病毒属 (Coronavirus)。根据血清型和基因组特点冠状病毒亚科又分为α、β、γ、δ四个属，其中α、β冠状病毒主要感染哺乳动物，γ冠状病毒主要感染鸟类，δ冠状病毒既可以感染鸟类也可以感染哺乳动物。感染人类的冠状病毒目前有七种，分别是人冠状病毒HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43、 HCoV
‑
NL63和HCoV
‑
HKU1，以及SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV和 SARS
‑
CoV
‑
2。HCoV
‑
229E、HCoV
‑
NL63属于α冠状病毒属，HCoV
‑
OC43、 HCoV
‑
HKU1、SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV和SARS
‑
CoV
‑
2属于β冠状病毒。到目前为止针对人冠状病毒感染尚无特效治疗药物。普通冠状病毒感染一般为自限性，无需特殊治疗。SARS
‑
CoV和MERS
‑
CoV的临床治疗以抗病毒药物利巴韦林、干扰素和糖皮质激素联合用药为主，而目前SARS
‑
CoV
‑
2仍在全球肆虐，其死亡率约2％，仍然是以抗病毒药物、干扰素和其他支持治疗药物进行治疗。在冠状肺炎疫情暴发后，国内外首先开展的工作就是从临床治疗药物中寻找具有抗新型冠状病毒的药物用于应急防控，如蛋白酶抑制剂(克立芝、卡莫司他)、RNA 聚合酶抑制剂(利巴韦林、法匹那韦、瑞德西韦)、病毒进入抑制剂(氯喹、羟氯喹)等。但是，目前为止尚无任何一个药物在临床治疗中起到很好的治疗SARS
‑
CoV
‑
2的效果。因此，迫切需要研发新的抗冠状病毒的药物。
[0004]哌嗪取代
‑2‑
甲基苄腈类化合物ZK
‑
22，其化学名为2
‑
((4
‑
(4
‑
氯苯基) 哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
((2
‑
(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈。之前研究发现 ZK
‑
22具有抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的作用(J Med Chem. 2020；63(11):5972
‑
5989)，在我们进行抗冠状病毒药物筛选中发现ZK
‑
22 具有抗普通冠状病毒HCoV
‑
229E和HCoV
‑
OC43的作用，进一步研究发现ZK
‑
22对SARS
‑
CoV
‑
2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br均有抑制作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种哌嗪取代
‑2‑
甲基苄腈类化合物ZK
‑
22在制备抗冠状病毒药物中的应用。
[0006]本专利技术具体技术方案如下：
[0007]本专利技术提供一种式一所示的一种哌嗪取代
‑2‑
甲基苄腈类化合物 ZK
‑
22在制备抗
冠状病毒药物中的应用，
[0008][0009]本专利技术所述化合物ZK
‑
22对普通冠状病毒(HCoV
‑
229E和 HCoV
‑
OC43)和SARS
‑
CoV
‑
2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br均有抑制作用。
[0010]本专利技术所述化合物ZK
‑
22能剂量依赖性降低Vero
‑
E6细胞内 SARS
‑
CoV
‑
2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br的病毒蛋白水平。
[0011]本专利技术所述化合物ZK
‑
22能剂量依赖性降低Vero
‑
E6细胞内 SARS
‑
CoV
‑
2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br的mRNA 水平。
[0012]式一所示的ZK
‑
22、溶剂合物或药学可接受的盐在制备抗冠状病毒药物的应用。
[0013]本专利技术式一所示的ZK
‑
22可以形成溶剂合物，为水合物、醇合物等。一般来说，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
[0014]本专利技术所述的药学可接受的盐，选自：盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐。
[0015]本专利技术式一所示的ZK
‑
22还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术，本专利技术对此不做限制。
[0016]本专利技术式一化合物或其药学可接受的盐还可以以晶体存在，本专利技术包含式一所示的ZK
‑
22或其药学可接受的盐的任意晶型。
[0017]本专利技术式一所示的ZK
‑
22、溶剂合物或药学可接受的盐可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。
[0018]本专利技术式一所示的ZK
‑
22、溶剂合物或药学可接受的盐可以药物制剂的形式给药，该药物组合物包括式一所示的ZK
‑
22、其溶剂合物或药学可接受的盐及药学可接受的载体或辅料。
[0019]本专利技术的式一所示的ZK
‑
22、溶剂合物或药学可接受的盐可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
[0020]当口服用药时，本专利技术化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪取代
‑2‑
甲基苄腈类化合物ZK
‑
22、溶剂合物或药学可接受的盐在制备抗冠状病毒药物中的应用，其化学结构如式(1)所示2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物ZK
‑
22对普通冠状病毒、SARS
‑
CoV
‑
2、南非变异株Sa和英国变异株Br均有抑制作用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，普通冠状病毒为HCoV
‑
229E和HCoV
‑
OC43。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，化合物ZK
‑
22能降低Vero
‑
E6细胞内SARS
‑
CoV
‑
2及其南非变异株Sa和英国变异株Br的病毒蛋白水平。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，能剂量依赖性降...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉环，李艳萍，李卓荣，王辉强，王琨，颜海燕，蒋建东，高荣梅，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
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