用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂制造技术

本文提供了使用4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂
[0001]本申请要求2019年1月9日提交的美国临时申请第62/790,326号的权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。
1.

[0002]本文提供了使用4
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(4
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(4
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(((2
‑
(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苄腈或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。
2.
技术介绍

[0003]多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并在免疫功能中发挥关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤的确切原因尚不清楚。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中的包括但不限于M蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β
‑2‑
微球蛋白的蛋白质水平高，例外的是一些患者(估计有1％至5％)的骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌性骨髓瘤)。M蛋白是单克隆蛋白的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有患有多发性骨髓瘤的患者的血液或尿液中，患有非分泌性骨髓瘤的患者或骨髓瘤细胞产生带有重链的免疫球蛋白轻链的患者例外。
[0004]包括骨痛的骨骼症状是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状。恶性浆细胞释放出破骨细胞刺激因子(包括IL
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1、IL
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6和TNF)，这些因子导致钙从骨骼中浸出，引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，可阻止骨髓瘤细胞的凋亡或死亡。50％的患者在诊断时具有放射学可检测到的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多发性神经病变、贫血、高粘血症、感染和肾功能不全。
[0005]目前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及外科手术、干细胞移植、化学疗法、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种，以根除患者体内的多发性骨髓瘤细胞。所有目前的治疗途径对患者来说都有明显的缺点。
[0006]在过去的十年中，新型治疗剂，特别是免疫调节药物如来那度胺和泊马度胺显著提高了多发性骨髓瘤患者的反应率并延长了多发性骨髓瘤患者的无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)。然而，低于骨髓(BM)形态学、免疫固定蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留疾病在患有多发性骨髓瘤的许多患者中仍然存在，甚至在这些患者已实现完全反应(CR)后仍然存在，并且将会最终导致疾病复发。骨髓瘤中的微小残留病(MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因子，正在被考虑作为替代试验终点，以改进对有效治疗的鉴定，尤其是对一线试验的鉴定，这种鉴定现在需要5到10年的时间随访以鉴定出存活期差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微小残留疾病(MRD)可为预测PFS和OS以及制定治疗决策提供预后价值。骨髓瘤中的微小残留疾病(MRD)的检测可在治疗后使用0.01％阈值(10
‑4)，即，在总骨髓单核细胞中所占比例为10
‑4的细胞或更少的多发性骨髓瘤细胞被视为MRD
阴性，并且10
‑4的细胞或更多的细胞为MRD阳性。10
‑4MRD阈值最初基于技术能力，但定量MRD检测现在通过流式细胞术可达到10
‑5并且通过高通量测序可达到10
‑6。(Rawstron等人,Blood2015；125(12):1932
‑
1935)。用于测量MRD的方法包括VDJ的DNA测序、聚合酶链反应(PCR)(包括等位基因特异性PCR，ASO PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。例如，基于克隆型谱测量的MRD测定也描述于Faham等人的美国专利第8,628,927号中，所述专利通过引用并入本文。
[0007]迫切需要用于治疗、预防和管理多发性骨髓瘤(包括用于新诊断出多发性骨髓瘤的患者或患有标准治疗难治的多发性骨髓瘤的患者)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全有效的化合物和方法。
[0008]本申请第2节中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
3.
技术实现思路

[0009]本文提供了使用化合物4
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(4
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(4
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(((2
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(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苄腈或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH
‑
447)、IGF
‑
1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI
‑
1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
[0010]还提供了在本文提供的方法中使用的药物组合物，其被配制用于通过合适的途径和手段施用并含有有效浓度的本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，且任选地包含至少一种药物载体。还提供了在本文提供的方法中使用的药物组合物，其被配制用于通过合适的途径和手段施用并含有有效浓度的本文提供的第二活性剂，例如，依鲁替尼，依维莫司，LGH
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447，林西替尼，曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，塞利尼索，SGC0946，匹诺司他，他泽司他，UNC1999，CPI
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1205，菲卓替尼，JQ1，BI2536，JH295，巴拉塞替，AZD1152
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HQPA，YM155，化合物C或阿扎胞苷，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
[0011]在一个实施方案中，所述药物组合物递送有效治疗多发性骨髓瘤的量。在一个实施方案中，所述药物组合物递送有效预防多发性骨髓瘤的量。在一个实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物与第二活性剂的组合，其中所述化合物为下式的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐；并且其中所述第二活性剂为以下中的一种或多种：BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
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1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂。2.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物与第二活性剂的组合，其中所述化合物为下式的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐；并且其中所述第二活性剂为以下中的一种或多种：BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
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1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物为化合物2。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为BTK抑制剂。5.如权利要求4所述的方法，其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼或阿卡替尼或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。6.如权利要求5所述的方法，其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为mTOR抑制剂。8.如权利要求7所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素或其类似物(也被称为雷帕霉素类似物)。9.如权利要求8所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为依维莫司。10.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为PIM抑制剂。11.如权利要求10所述的方法，其中所述PIM抑制剂为LGH
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447、AZD1208、SGI
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1776或TP
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3654或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述PIM抑制剂为LGH
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447或LGH
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447的盐酸盐。13.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为IGF
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1R抑制剂。14.如权利要求13所述的方法，其中所述IGF
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1R抑制剂为林西替尼。15.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为MEK抑制剂。16.如权利要求15所述的方法，其中所述MEK抑制剂为曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，考比替尼，贝美替尼，或司美替尼，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。17.如权利要求16所述的方法，其中所述MEK抑制剂为曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜。18.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为XPO1抑制剂。19.如权利要求18所述的方法，其中所述XPO1抑制剂为塞利尼索。20.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为DOT1L抑制剂。21.如权利要求20所述的方法，其中所述DOT1L抑制剂为SGC0946，或匹诺司他，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。22.如权利要求21所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：莉莉，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：