结晶性的嘧啶基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基甲酮化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了((S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶性的嘧啶基
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷基甲酮化合物及其用途
专利

[0001]本专利技术涉及((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式。本专利技术也涉及包含结晶形式的药物组合物，并涉及制备这样的结晶形式的方法。本专利技术进一步涉及结晶形式在治疗各种疾病中的用途及其制备方法。
[0002]专利技术背景((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
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甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮具有化学式C
18
H
21
F2N7O和以下结构式：((S)
‑
2,2
‑/>二氟环丙基)
‑
((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的合成描述在共同指定的US9,663,526中，其内容通过引用以其整体并入本文。((S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮游离碱的结晶形式可用作蛋白激酶诸如酶Janus激酶(JAK)的抑制剂，并因此在治疗上可用作器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病(IBD)、银屑病、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其中需要免疫抑制的其它适应症的免疫抑制剂。本专利技术涉及游离碱形式的新的固体形式，其具有对于用于制备药物剂型而言改进的材料性能。
[0003]基于化学结构，不可以任何确定程度预测化合物是否会结晶、它在什么条件下会结晶、化合物可能存在多少种结晶固体形式或那些形式中的任一种的固态结构。任何结晶药物的一个关键特征是这样的物质的多晶型形式行为。一般而言，药物的结晶形式优于药物和药物中间体的非结晶形式，部分是由于其优秀的稳定性。例如，在许多情况下，观察到非结晶药物在储存时转化为结晶药物形式。因为药物的非结晶和结晶形式通常具有不同的物理性质和化学性质，所以出于药物使用中的安全原因，这样的互变可能是不希望的。药物化合物的不同固体形式表现出的不同物理性能可以影响重要的药物参数，诸如储存、稳定性、可压缩性、密度（在制剂和产品生产中是重要的）和溶出速率（在确定生物利用度中是重要的）。稳定性差异可能源于化学反应性的变化（例如，差别的水解或氧化，使得包含某种多晶型物的剂型可以比包含不同多晶型物的剂型变色更快）、机械变化（例如，片剂在储存时可能会碎裂，因为动力学上有利的结晶形式会转变成热力学上更稳定的结晶形式）或两者
兼有（例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下可能更容易分解）。
[0004]在极端情况下，多晶型物之间的溶解度差异可能会导致转变为缺乏效力的结晶形式或导致过度暴露。另外，结晶形式的物理性质在药物加工中也可能是重要的。例如，特定的结晶形式可能比其它结晶形式更容易形成溶剂化物，或者可能更难过滤和洗涤以除去杂质（即，一种结晶形式相对于其它形式而言，颗粒形状和尺寸分布可能是不同的）。
[0005]药物没有一种理想的物理形式，因为不同的物理形式提供不同的优点。寻找最稳定的形式是艰巨的，且结果是不能预见的。因此，重要的是，寻找可以用在不同制剂中的多种独特药物形式，例如，盐、多晶型物、非结晶形式。用于特定制剂或治疗用途的药物形式的选择需要考虑多种性质，并且用于特定用途的最佳形式可以是具有一种特定的重要良好性质的形式，而其它性质可以是可接受的或勉强可接受的。
[0006]药物的成功开发要求，它满足某些一般要求才能成为对患者在治疗上有效的治疗。这些要求分为两类：（1）成功制造剂型的要求，和（2）在已经给患者施用药物制剂后，成功药物递送和处置的要求。
[0007]相同化合物的不同结晶固体形式经常具有不同的固态性能诸如熔点、溶解度、溶出速率、吸湿性、粉末流动性、机械性能、化学稳定性和物理稳定性。这些固态性能可能在过滤、干燥和剂型制造单元操作中提供优点。因此，一旦已经鉴定出相同化合物的不同结晶固体形式，就可以确定在任何给定的一组加工和制造条件下的最佳结晶固体形式，以及每种结晶固体形式的不同固态性能。
[0008]可以通过本领域已知的许多方法获得分子的多晶型物。这样的方法包括、但不限于熔体重结晶、熔体冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散和升华。可以使用众所周知的技术检测、鉴定、分类和表征多晶型物，所述技术是例如、但不限于示差扫描量热法(DSC)、热重法(TGA)、X
‑
射线粉末衍射学(XRPD)、单晶X
‑
射线衍射学、固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱法、拉曼光谱法和热台光学显微术。
[0009]本专利技术涉及((S)
‑
2,2
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二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮游离碱的结晶形式。本专利技术也涉及组合物，包括药物组合物，其含有结晶性的((S)
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2,2
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二氟环丙基)((1R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. ((S)
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2,2
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二氟环丙基)((1R,5S)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式。2.权利要求1的结晶形式，其特征在于，包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的以2θ方式表示的峰的粉末X
‑
射线衍射图样。3.权利要求1的结晶形式，其特征在于，包含在5.0、9.9、15.3和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的以2θ方式表示的峰的粉末X
‑
射线衍射图样。4.权利要求1的结晶形式，其特征在于，包含在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的以2θ方式表示的峰的粉末X
‑
射线衍射图样。5.权利要求1
‑
4中的任一项的结晶形式，其中所述形式是不吸湿的和无水的。6.权利要求1
‑
4中的任一项的结晶形式，其中所述形式是基本上纯的。7. 权利要求1的结晶形式，其特征在于，选自54.6、129.8和124.9 ppm
±
0.2 ppm的固态
13
C核磁共振化学位移。8. 权利要求1的结晶形式，其特征在于，在1578、1605和1566 cm
‑1±
2 cm
‑1的一组拉曼带。9. 权利要求1的结晶形式，其特征在于，包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的以2θ方式表示的峰的粉末X
‑
射线衍射图样和选自54.6和129 ppm
±
0.2 ppm的固态
13
C核磁共振化学位移。10. 权利要求1的结晶形式，其特征在于，包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的以2θ方式表示的峰的粉末X
‑
射线衍射图样和在1578 cm
‑1±
2 cm
‑1的一组拉曼带。11. 权利要求1的结晶形式，其特征在于，在1578 cm
‑1±
2 cm
‑1的一组拉曼带和选自54.6和129 ppm
±
0.2 ppm的固态
13
C核磁共振化学位移。12.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
11中的任一项的结晶形式；和药学上可接受的载体。13.权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物包含选自乳膏剂、透皮贴剂、软膏剂、滴眼剂、洗剂和凝胶的局部制剂。14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述局部制剂含有约0.1%至约5.0%(w/v)结晶性的((S)
‑
2,2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：X，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：