取代的氮杂五元环类衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了取代的氮杂五元环类衍生物及其在药物中的应用；具体地，本发明专利技术提供一类取代的氮杂五元环类化合物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，以及含有本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。

【技术实现步骤摘要】
取代的氮杂五元环类衍生物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类取代的氮杂五元环类衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是PDE4抑制剂，用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。

技术介绍

[0002]环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5
‑
环核苷酸为底物，催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5
‑
核苷酸，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制PDEs对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。
[0003]磷酸二酯酶(PDEs)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。PDEs分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中PDE4、PDE7和PDE8主要特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9特异性水解cGMP，而PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11则对cAMP和cGMP都起作用。其中PDE4主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。
[0004]目前，对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素
‑
6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(Rolipram)和吡拉米司特(Piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代PDE4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代PDE4抑制剂有罗氟司特(Roflumilast)和西洛司特(Cilomilast)等，其中罗氟司特用于COPD的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特(Apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。WO/2000/064260披露了PDE4抑制剂Ro 20
‑
1724 1％霜剂治疗银屑病有效。WO 2000/009504披露了另一个PDE4抑制剂CP
‑
80633(0.5％软膏)，其明显的改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及新的取代的氮杂五元环类衍生物和治疗特应性皮炎的方法。本专利技术化
合物或包含所述化合物的药物组合物作为PDE4抑制剂，对特应性皮炎有较好的治疗效果。
[0006]一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：
[0007][0008]其中：
[0009]A环为
[0010]各R1和R2独立地为氢、氘、C2‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氨基取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基或5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基；
[0011]R3为氢、氘、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基
‑
C(＝O)
‑
、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
n
‑
、C3‑8环烷基
‑
S(＝O)
n
‑
、C6‑
10
芳基
‑
S(＝O)
n
‑
、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
S(＝O)
n
‑
或5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
S(＝O)
n
‑
，其中R3任选地被1、2或3个R6所取代；
[0012]各R6独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
；
[0013]R4为氢、氘、羧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
N(R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：其中：A环为各R1和R2独立地为氢、氘、卤代C1‑3烷基、氨基取代的C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3烷基、氰基取代的C1‑3烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、5
‑
7个原子组成的杂环基、C3‑6环烷基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
7个原子组成的杂环基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基或5
‑
7个原子组成的杂芳基
‑
C1‑3亚烷基；R3为氢、氘、羧基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
7个原子组成的杂环基、5
‑
7个原子组成的杂芳基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
7个原子组成的杂环基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
7个原子组成的杂芳基
‑
C1‑4亚烷基、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷氧基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
、5
‑
7个原子组成的杂环基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、C6‑
10
芳基
‑
S(＝O)
n
‑
或5
‑
7个原子组成的杂芳基
‑
S(＝O)
n
‑
，其中R3任选地被1、2或3个R6所取代；各R6独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷氧基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
；R4为氢、氘、羧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
N(R
c
)
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
P(＝O)(R
d
)
‑
NR
a
R
b
、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C(＝O)
‑
、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C(＝O)
‑
或5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C(＝O)
‑
，其中R4任选地被1、2或3个R7所取代；各R7独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、羧基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；各R
a
和R
b
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
或
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷氧基，其中各R
a
和R
b
独立任选地被1、2或3个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的基团所取代；各R
c
独立地为氢、氘、C1‑3烷基或卤代C1‑3烷基；R5为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基或卤代C1‑3烷基；R
d
为
‑
OH、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
7个原子组成的杂环基、5
‑
7个原子组成的杂芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基
‑
或
‑
C6‑
10
芳基
‑
C1‑3烷基；和n为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，各R1和R2独立地为氢、氘、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、
‑
CH2Cl、
‑
CHCl2、
‑
CH＝CH2、
‑
CH2CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
CH2C≡CH、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环己基亚甲基或环己基亚乙基。3.根据权利要求2所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐它们的前药：其中A环为4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R3为氢、氘、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2Cl、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHCl2、
‑
CH＝CH2、
‑
CH2CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
CH2C≡CH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、环丙基
‑
亚甲基、环丙基
‑
亚乙基、环丁基
‑
亚甲基、环丁基
‑
亚乙基、环戊基
‑
亚甲基、环戊基
‑
亚乙基、环己基
‑
亚甲基、环己基
‑
亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、CH3‑
C(＝O)
‑
、CH3CH2‑
C(＝O)
‑
、CH3(CH2)2‑
C(＝O)
‑
、CH3‑
O
‑
C(＝O)
‑
、CH3CH2‑
O
‑
C(＝O)
‑
、CH3(CH2)2‑
O
‑
C(＝O)
‑
、环丙基
‑
C(＝O)
‑
、环丁基
‑
C(＝O)
‑
、环戊基
‑
C(＝O)
‑
、环己基
‑
C(＝O)
‑
、5
‑
7个原子组成的杂环基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
或苯基
‑
S(＝O)
n
‑
，其中所述5
‑
7个原子组成的杂环基为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或吡咯烷基，其中R3任选地被1、2或3个R6所取代；
其中各R6独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2Cl、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHCl2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、CH3‑
O
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、CH3CH2‑
O
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、CH3(CH2)2‑
O
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
或(CH3)2CH
‑
O
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
。5.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R4为氢、氘、羧基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑4亚烷基
‑
N(R
c
)
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
P(＝O)(R
d
)
‑
NR
a
R
b
、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
7个原子组成的杂环基、5
‑
7个原子组成的杂芳基、5
‑
7个原子组成的杂环基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C(＝O...

【专利技术属性】
技术研发人员：余天柱，刘兵，张仕国，张英俊，方仁，卢增杰，徐天汝，王琳，彭菊，陈昭民，游琼英，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：