取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术提供一类取代的吡咯烷类化合物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，以及含有本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。或慢性阻塞性肺病(COPD)。

【技术实现步骤摘要】
取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类取代的吡咯烷类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是PDE4抑制剂，用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)、银屑病或慢性阻塞性肺病(COPD)。

技术介绍

[0002]环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5
‑
环核苷酸为底物，催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5
‑
核苷酸，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制PDEs对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。
[0003]磷酸二酯酶(PDEs)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。PDEs分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中PDE4、PDE7和PDE8主要特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9特异性水解cGMP，而PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11则对cAMP和cGMP都起作用。其中PDE4主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。
[0004]目前，对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素
‑
6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(Rolipram)和吡拉米司特(Piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代PDE4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代PDE4抑制剂有罗氟司特(Roflumilast)和西洛司特(Cilomilast)等，其中罗氟司特用于COPD的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特(Apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。WO/2000/064260披露了PDE4抑制剂Ro 20
‑
1724 1％霜剂治疗银屑病有效。WO 2000/009504披露了另一个PDE4抑制剂CP
‑
80633(0.5％软膏)，其明显的改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂。
专利技术概要
[0005]以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面
有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0006]本专利技术提供了一类具有4型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase
‑
4,PDE4)抑制活性的化合物，用于制备预防、治疗或减轻与PDE4有关的呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖糖尿病的药物，比如慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎等；本专利技术化合物能够很好地抑制PDE4，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。
[0007]本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
[0008]具体地说：
[0009]一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，
[0010][0011]其中：
[0012]X为CH或N；
[0013]Y为
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
或
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
；
[0014]A环为C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；
[0015]R1为氢、氘、
‑
OR
a
或
‑
NR
c
R
d
；
[0016]R2为C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
7个原子组成的杂环基或(5
‑
7个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4烷基；或
[0017]R2与R
a
和其相连的原子共同形成5
‑
7个原子组成的杂环基，所述的5
‑
7个原子组成的杂环基任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或卤代C1‑4烷基的取代基所取代；
[0018]R3为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、HC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
或C1‑6烷基
‑
C(＝NH)
‑
，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：其中：X为CH或N；Y为
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
或
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
；A环为C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；R1为氢、氘、
‑
OR
a
或
‑
NR
c
R
d
；R2为C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
7个原子组成的杂环基或(5
‑
7个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4烷基；或R2与R
a
和其相连的原子共同形成5
‑
7个原子组成的杂环基，所述的5
‑
7个原子组成的杂环基任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或卤代C1‑4烷基的取代基所取代；R3为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、HC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
或C1‑6烷基
‑
C(＝NH)
‑
，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
和C1‑6烷基
‑
C(＝NH)
‑
各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN或
‑
NH2的取代基所取代；R4、R
5a
、R
5b
、R6、R
7a
、R
7b
、R8和R9各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
或C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
；R
a
为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或5
‑
10个原子组成的杂环基的取代基所取代；各R
b
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑8环烷基
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、
‑
NR
e
C(＝O)C1‑6烷基、
‑
NR
e
R
f
、
‑
S(＝O)2‑
NR
e
R
f
、
‑
C(＝O)
‑
NR
e
R
f
或
‑
C1‑6烷基
‑
NR
e
R
f
，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；R
c
和R
d
各自独立地为氢、
‑
OH、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基、
5
‑
7个原子组成的杂环基、(5
‑
7个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
或C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
；R
e
和R
f
各自独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、11
‑
15个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6烷基、(5
‑
10个原子组成的杂环基)
‑
C1‑6烷基、(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑6烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
NR
g
R
j
；或者R
e
和R
f
与它们相连的N原子一起形成4
‑
7个原子组成的杂环基；其中所述的R
e
、R
f
和4
‑
7个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R
h
所取代；各R
h
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基或C1‑4烷氧基；R
g
和R
j
各自独立地为氢、C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
6个原子组成的杂环基或5
‑
6个原子组成的杂芳基；R
m
和R
n
各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基或
‑
C(＝O)NH2；各n独立地为0、1、2、3或4；m和p各自独立地为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、氘、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、HC(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
或C1‑4烷基
‑
C(＝NH)
‑
，其中所述的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
和C1‑4烷基
‑
C(＝NH)
‑
各自独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN或
‑
NH2的取代基所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R
a
为氢、氘、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、5
‑
6个原子组成的杂环基、苯基或5
‑
6个原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、5
‑
6个原子组成的杂环基、苯基和5
‑
6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或5
‑
6个原子组成的杂环基的取代基所取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中各R
b
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基、5
‑
6个原子组成的杂环基、苯基、5
‑
6个原子组成的杂芳基、
‑
NR
e
C(＝O)C1‑4烷基、
‑
NR
e
R
f
、
‑
S(＝O)2‑
NR
e
R
f
、
‑
C(＝O)
‑
NR
e
R
f
或
‑
C1‑4烷基
‑
NR
e
R
f
，其中所述的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6个原子组成的杂环基和5
‑
6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氨基或C1‑4烷氧基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R
e
和R
f
各自独立地为氢、C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
7个原子组成的杂环基、5
‑
7个原子组成的杂芳基、14
‑
15个原子组成的杂芳基、C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
7个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4烷基、(5
‑
7个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4烷基或
‑
C1‑4烷基
‑
NR
g
R
j
；或者R
e
和R
f
与它们相连的N原子一起形成4
‑
6个原子组成的杂环基；其中所述的R
e
、R
f
和4
‑
6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个R
h
所取代。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
CF2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2Cl、
‑
CHCl2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基或吡咯烷基甲基；或R2与R
a
和其相连的原子共同形成1,3
‑
二氧杂环戊烯、1,3
‑
二氧杂环己烯、2.3
‑
二氢
‑
1,4,2
‑
二噁嗪烯或1,5,3
‑
二氧氮杂环庚烯，所述的1,3
‑
二氧杂环戊烯、1,3
‑
二氧杂环己烯、2.3
‑
二氢
‑
1,4,2
‑
二噁嗪烯或1,5,3
‑
二氧氮杂环庚烯独立任选地被选自氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3或
‑
CF2CH3的取代基所取代。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、乙炔基、1
‑
丙炔基、3
‑
丙炔基、HC(＝O)
‑
、甲基
‑
C(＝O)
‑
、乙基
‑
C(＝O)
‑
、正丙基
‑
C(＝O)
‑
、异丙基
‑
C(＝O)
‑
、甲基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、乙基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、正丙基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、异丙基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、甲基
‑
S(＝O)2‑
、乙基
‑
S(＝O)2‑
、正丙基
‑
S(＝O)2‑
、异丙基
‑
S(＝O)2‑
、甲基
‑
C...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，余天柱，张仕国，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：