一种化学-酶法制备螺内酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种化学

【技术实现步骤摘要】
一种化学
‑
酶法制备螺内酯的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种制备螺内酯的方法,尤其涉及一种化学和酶法相结合的制备螺内酯的方法。

技术介绍

[0002]螺内酯是一种弱的保钾利尿药，又名安体舒通、螺旋内酯，为白色或类白色细微结晶性粉末，微有苦味，无臭或有轻微硫醇臭。在氯仿中极易溶解，不溶于水，溶于乙醇，易溶于苯或醋酸乙酯。化学结构与醛固酮相似，可与醛固酮竞争远曲小管及集合管细胞浆内的醛固酮受体，影响醛固酮和受体结合，从而阻碍醛固酮诱导蛋白的合成，进而抑制K+
‑
Na+交换，钾的排出减少，起到保钾利尿作用。结构式如式I所示：
[0003][0004]目前已有关于式(I)化合物螺内酯制备工艺的报道，主要有两种方法，一种是以去氢表雄酮为原料，经乙炔加成，格氏反应增碳、二氧化碳羧化、催化氢化、内酯化等反应得到五元螺环后，然后再经脱氢、加成等反应制得。该合成方法反应条件苛刻，对设备的要求高，不易操作，步骤多，试剂昂贵、总收率低，成本高。
[0005]第二种是以雄烯二酮为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化学
‑
酶法制备螺内酯的方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：具体包括如下步骤：1)将4
‑
雄烯
‑
3,17二酮投入无水乙醇中，加入原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，保温40～45℃反应，待反应完成后，过滤，烘干得到3
‑
乙氧基
‑
雄甾
‑
3,5
‑
二烯
‑
17
‑
酮(1)；2)投入二甲亚砜、乙醇钠和三甲基溴化锍，0～50℃搅拌半小时，投入3
‑
乙氧基
‑
雄甾
‑
3,5
‑
二烯
‑
17
‑
酮(1)，保温0～50℃反应，待反应完成后，加水，过滤，干燥得17β，20β
‑
环氧
‑3‑
乙氧基
‑
17α
‑
孕甾
‑
3,5
‑
二烯(2)；3)在无水乙醇中投入乙醇钠和丙二酸二乙酯，保温30～80℃反应，投入17β，20β
‑
环氧
‑3‑
乙氧基
‑
17α
‑
孕甾
‑
3,5
‑
二烯(2)，保温30～80℃反应完成后，加入氢氧化钠水溶液，回流反应，待反应完成后，加水，过滤，干燥得17β
‑
羟基
‑3‑
乙氧基
‑
17α
‑
孕甾
‑
3,5
‑
二烯
‑
21
‑
羧酸
‑
γ
‑
内酯(3)；4)将17β
‑
羟基
‑3‑
乙氧基
‑
17α
‑
孕甾
‑
3,5
‑
二烯
‑
21
‑
羧酸
‑
γ
‑
内酯(3)、二甲基四氢呋喃和碱性磷酸酶缓冲溶液构成酶反应体系，加入胆固醇氧化酶、辅酶I、辅酶再生系统和硫酸镁，在28
‑
37℃的温度条件下进行生物酶促反应，整个反应过程控制pH在7.0～7.5，通过HPLC检测生物酶促反应进程，当转化率达到95～99％时，反应结束，经过后续处理，得到17β
‑
羟基
‑
17α孕甾
‑
4,6
‑
二烯
‑3‑
酮
‑
21
‑
羧酸γ
‑
内酯(4)；5)在17β
‑
羟基
‑
17α孕甾
‑
4,6
‑
二烯
‑3‑
酮
‑
21
‑
羧酸γ
‑
内酯(4)中依次投入甲醇和硫代醋酸，回流2
‑
5小时，降温至0℃，过滤，得到的固体用甲醇结晶精制，干燥得到所述的螺内酯。2.根据权利要求1所述的化学
‑
酶法制备螺内酯的方法，其特征在于，步骤1)中所述无水乙醇的体积用量为底物4
‑
雄烯
‑
3,17二酮重量的0.5～10倍；所述原甲酸三乙酯的体积用量为底物4
‑
雄烯
‑
3,17二酮重量的0.6～3倍；所述对甲苯磺酸的重量用量为底物4
‑
雄烯
‑
3,17二酮重量的0.01～0.1倍。3.根据权利要求1所述的化学
‑
酶法制备螺内酯的方法，其特征在于，步骤2)中所述二甲亚砜的体积用量为底物3
‑
乙氧基
‑
雄甾
‑
3,5
‑
二烯
‑
17
‑
酮(1)重量的2～10倍；所述乙醇钠的重量用量为底物3
‑
乙氧基
‑
雄甾
‑
3,5
‑
二烯
‑
17
‑
酮(1)重量的0.22～0.6倍；所述三甲基溴化锍的重量用量为底物3
‑
乙氧基
‑
雄甾
‑
3,5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王友富，邵振平，王荣，罗敏，王洪福，黄橙橙，雷灵芝，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
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