一种德拉沙星及其甲葡胺盐的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种德拉沙星及其葡甲胺的制备工艺，特别是德拉沙星葡甲胺的精制工艺，将中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，冰浴条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，加入4%的KOH溶液，加热回流40

【技术实现步骤摘要】
一种德拉沙星及其甲葡胺盐的精制方法


[0001]本专利技术涉及一种德拉沙星及其甲葡胺盐的制备方法领域，包括德拉沙星及其甲葡胺盐的制备和精制方法。

技术介绍

[0002]德拉沙星(delafloxacin)，是由湧泳制药株会社(Wakunaga pharmaceutical Co.,Ltd.)于1996年开始研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素,又名ABT
‑
492。具有优秀的广谱抗菌和杀菌活性，包括耐药葡萄球菌以及链球菌、厌氧菌等。德拉沙星葡甲胺盐为德拉沙星可溶的药用形式，用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI),用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI),可口服或静脉注射。化学名：1
‑
(6
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(3
‑
羟基
‑1‑
氮杂环丁基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸葡甲胺盐，英文别名：1
‑
Deoxy
‑1‑
(methylamino)
‑
D
‑
glucitol1
‑
(6
‑
amino
‑
3,5
‑
difluoropyridin
‑2‑
yl)
‑8‑
chloro
‑6‑
fluoro
‑7‑
(3
‑
hydroxyazetidin
‑1‑
yl)
‑4‑
oxo
‑
1,4
‑
dihydroquinoline
‑3‑
carboxylate(salt)。
[0003]目前用于德拉沙星的合成方法有两种途径：
[0004]1)以3
‑
氯
‑
2，4，5
‑
三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，通过缩合环反应制备：
[0005][0006][0007]2)以2，4，5
‑
三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备：
[0008]上述路线1)中的杂质多产生于缩合高温反应过程，并且高温回流条件下进行水解也会产生各种杂质，导致产品纯度不足，需要进一步精制反应；同样，路线2)中NCS选择性氯代容易造成其他位点取代基的活化，从而产生杂质。另外，由于在合成过程中需要使用大量的催化剂氯代剂等，如DBU(1,,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯)，NCS(N
‑
氯代丁二酰亚胺)，造成了杂质产生。
[0009]为了确保德拉沙星葡甲胺盐产物的纯度，现有技术多采用精制德拉沙星的方法，提高德拉沙星纯度后与葡甲胺进行成盐反应。精制方法包括水解成盐后固液分离、重结晶等。例如CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制办法。通过将德拉沙星加至非质子溶剂中，加水，加热搅拌长时间重结晶，使得到高纯度的德拉沙星。该法引入的有机溶剂如N
‑
N二甲基乙酰胺沸点高，不易除尽，有溶剂残留再次产生杂质；另外还有成盐法精制德拉沙星，步骤较为繁琐，影响化合物收率。

技术实现思路

[0010]本专利技术通过制备中加以超声化学方法，意外获得更纯净的德拉沙星葡甲胺盐，杂质减少，从而简化了对德拉沙星的前期的精制步骤，优化反应步骤，减少氯代杂质。该方法在特定条件下重复性高，可以简化步骤并减少不良有机溶剂的残存量，纯度和收率均得以提高。
[0011]根据已公开的报道，可以2，4，5
‑
三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备生成德拉沙星(DLSX09)，DLSX09与葡甲胺成盐生成德拉沙星葡甲胺盐(DLX10),如下图所示，其中：
[0012]DMF为二甲基甲酰胺，SOCl2为二氯亚砜，Et3N为三乙胺，THF为四氢呋喃，AC2O为乙酸酐，NMP为N
‑
甲基吡咯烷酮，DBU为1，8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，SM03为3
‑
羟基氮杂环丁烷盐酸盐，EA为乙酸乙酯，MeA为乙醇胺，IPA为异丙醇，NCS为N
‑
氯代丁二酰亚胺。
[0013][0014][0015]本专利技术对现有工艺的改进在于DLSX07氯代以及德拉沙星成盐步骤，将以上述方法制备的中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，使用Branson数字超声发生器超声处理，优选10
‑
30％振幅，更优选20％振幅；
[0016]超声处理1
‑
5分钟，优选超声处理1分钟，更优选超声处理1分钟后间歇30s，再次超
声处理，直至溶液浑浊；
[0017]超声可选频率15kHz，功率650
‑
800w；
[0018]滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，优选6
‑
7h反应时间，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤，加入4％的KOH乙醇溶液，加热回流40
‑
50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC
‑
MS/MS检测粉末为德拉沙星。
[0019]将上述滤饼置反应瓶中加入蒸馏水，与葡甲胺混合，德拉沙星与葡甲胺重量比例1：3
‑
0.3，可优选加入多个界面载体材料，包括但不限于玻片；
[0020]室温条件下Branson数字超声波超声，优选超声仪450CE，振幅10
‑
30％，优选15％振幅，可以超声4分钟(6X 30秒的间隔)，磁力搅拌10分钟后静置；优选每30秒超声间隔2分钟静置，超声时间4
‑
6分钟，直至界面有白色浑浊物质析出，停止超声，磁力搅拌10分钟后静置，界面有白色浑浊物质析出，过滤后乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，HPLC检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率可达92％，纯度99.85％，
[0021]本专利技术的有益效果：
[0022]1)本专利技术尝试了非水介质中的超声化学反应，在特定条件下，可以增加产品纯度，降解部分有机杂质，减少了副产物产生。
[0023]2)简化了析晶、纯化等步骤，通过调整投料比优化反应条件，提高收率并缩短反应时间，制备中条件温和，易于重复。
附图说明
[0024]图1：制备得到的德拉沙星的LC
‑
MC图谱
[0025]图2：德拉沙星甲葡胺盐HPLC图谱
具体实施方式
[0026]对比实施例1：德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星的精制方法，该方法将下述化合物DLSX07在8位氯代后脱脂,生成德拉沙星：2.权利要求1所述一种德拉沙星的精制方法，包括如下步骤：DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，冰浴至0℃，使用Branson数字超声发生器超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应6
‑
7h，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤，加入4％的KOH乙醇溶液，加热回流40
‑
50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC
‑
MS/MS检测粉末为德拉沙星。3.权利要求2所述方法，其中超声振幅为10
‑
30％，超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理1分钟。4.权利要求2所述的方法，其中超声振幅20％，频率15kHz，功率650
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：范敏华，朱逸凡，周胜军，黄卫，陶璐璐，李新林，陆翠军，聂良邓，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：