【技术实现步骤摘要】
一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用
[0001]本专利技术涉及一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用。
技术介绍
[0002]MPLA是来自于革兰氏阴性细菌细胞壁中的内毒素(LPS)的最内层脂质体(lipid A)部分，单磷酰脂质A(Monophosphoryl Lipid A，以下简称MPL)。Lipid A是一个两亲结构，也是革兰氏阴性细菌具有毒性和免疫原性的关键结构，能引起机体的免疫反应。因此可将其作为佐剂添加在疫苗中以增加疫苗的免疫原性；一般来说，减毒活疫苗虽然免疫原性较强，但毒性也较大，可能会有致病风险；而无毒性的灭活疫苗，免疫原性较弱。佐剂的添加，可增强灭活疫苗的免疫原性，且不会对体质较弱者带来致病风险。同时减少抗原的使用量，增加疫苗供应量。MPL为铝盐之外的首个FDA通过的人用新型免疫佐剂物质。MPL作用于toll-like受体4(TLR4)，具有强免疫原性、机制明确、毒性小的优点。而现有的铝盐佐剂机制不明确，在注射部位发生红肿，疼痛的概率相比MPL大，且铝盐佐剂无法产生特异性细胞免疫。已有多个采用MP...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种如式6所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤；在有机溶剂中，在碱存在下，将如式5所示的化合物与进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式6所示的化合物即可；其中，n1为10、12或14，n2为8、10或12；2.如权利要求1所述的如式6所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；和/或，所述的如式5所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为10g/L-100g/L；和/或，所述的碱为有机碱和/或无机碱；和/或，所述的碱与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为1:1-3:1；和/或，与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为1:1-10:1；和/或，所述的亚胺化反应的温度为0℃-50℃；和/或，所述的亚胺化反应在惰性气体保护下进行；和/或，所述的亚胺化反应的后处理包括以下步骤：所述的亚胺化反应结束后，浓缩，分离纯化，即可；和/或，n1为10、12或14，n2为10。3.如权利要求2所述的如式6所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；和/或，所述的如式5所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为50g/L-80g/L；和/或，所述的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、K2CO3、DIPEA、NaH和Cs2CO3中的一种或多种；和/或，所述的碱与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为1.8:1-2.2:1；和/或，与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为5:1-8:1；和/或，所述的亚胺化反应的温度为10℃-30℃；和/或，当所述的亚胺化反应在惰性气体保护下进行时，所述的惰性气体可为氮气或氩气；和/或，当所述的亚胺化反应的后处理包括以下步骤：所述的亚胺化反应结束后，浓缩，
分离纯化，即可时，所述的分离纯化为柱层析分离，所述的柱层析分离的洗脱剂为碱化的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液；例如石油醚/乙酸乙酯体积比＝15:1，含体积百分比0.1％Et3N；和/或，n1为10或12，n2为10。4.如权利要求1-3中任一项所述的如式6所示的化合物的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤；在有机溶剂中，在脱TBS保护剂存在下，将如式4所示的化合物进行如下所示的脱TBS保护基反应，得到如式5所示的化合物即可；n1和n2的定义均如如权利要求1-3中任一项所述；5.如权利要求4所述的如式6所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的脱TBS保护基反应中，所述的有机溶剂为环醚类溶剂；和/或，所述的如式4所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为5g/L-100g/L；和/或，所述的脱TBS保护剂为氢氟酸吡啶络合物；和/或，所述的脱TBS保护剂与所述的如式4所示的化合物的体积质量比为1mL/g-20mL/g；和/或，所述的脱TBS保护基反应的温度为-80℃至50℃；和/或，所述的脱TBS保护基反应采用如下步骤：将所述的脱TBS保护剂加入到所述的如式4所示的化合物与所述的溶剂的混合体系中，进行如上述所述的脱TBS保护基反应；所述的加入温度为-70℃至-30℃；加毕后，所述的脱TBS保护基反应的温度为0℃-30℃；和/或，所述的脱TBS保护基...
【专利技术属性】
技术研发人员：高祺，隋强，李根，郑致伟，韩子怡，薛俊娣，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：
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