一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途。所述肠促胰岛素类似物兼具GLP

【技术实现步骤摘要】
一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物
，更具体地，本专利技术涉及一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。在临床上糖尿病一般分为一型糖尿病，二型糖尿病等。糖尿病时长期存在高血糖症状，严重高血糖时会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，威胁人类健康。尤其是随着生活方式的改变以及人口老龄化加剧，糖尿病及其并发症越来越成为人类健康的重要威胁。
[0003]现有技术中二型糖尿病的临床治疗药物的主要类别包括：双胍类糖尿病药物(二甲双胍、或苯乙双胍)、磺酰脲类糖尿病药物(格列本脲、格列吡嗪、格列齐持、格列波脲、格列美脲、或格列喹酮)、葡萄糖苷酶抑制剂类药物(阿卡波糖、伏格利波糖、或米格列醇)、胰岛素增敏类药物(环格列酮、曲格列酮、罗格列酮、或吡格列酮)、醛糖还原酶抑制剂类药物(阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他)、促胰岛素释放类药物(瑞格列奈)、或那格列奈)。尽管已经开发了多种类的糖尿病治疗药物，但是，也有较多的负面因素制约着一些药物的应用。
[0004]目前上市的蛋白类药物中，用于治疗二型糖尿病的主要是人胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor；GLP-1R)激动剂，如利拉鲁肽(Liraglutide，商品名及)、索玛鲁肽(Semeglutide，商品名)等。利拉鲁肽是一种化学修饰的GLP-1类似物，脂肪酸(十六烷酸)通过γ-Glu连接至GLP-1蛋白骨架的第26位赖氨酸上，脂肪酸可与血清白蛋白结合，临床上每天给药一次，分别用于降糖及减重两个适应症。索玛鲁肽从结构上看，是GLP-1(7-37)链上8位的Aib取代了Ala，34位的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷脂肪酸链。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽的脂肪酸链更长，与血清白蛋白的亲和力更高，在临床上每周1次皮下注射。
[0005]糖尿病患者普遍肥胖，体重减轻对于糖尿病有显著改善。因此对于GLP-1类似物，减重是个重要指标。利拉鲁肽虽然被获批用于治疗肥胖，然而实际上其体重减轻大概只有5.6公斤。而临床上索玛鲁肽(0.5mg)、索玛鲁肽(1.0mg)治疗组的平均减重为4.2kg和5.5kg。目前用于肥胖的药物减重一般在5
–
10％左右(与安慰剂相比)，即整体上平均减重的比例不超过患者体重的10％(Rudolph L.Leibel等，Diabetes，64(7):2299-2309，2015)。
[0006]目前，尽管不少制药公司和科研单位正在开发基于天然肠促胰岛素序列的多特异性药物，但尚缺少在临床上效果优异的药物，本领域还需要在这方面进行进一步的研究和开拓。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种肠促胰岛素类似物及其制备方法和用途。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供一种肠促胰岛素类似物，其包括类胰高血糖素多肽以及与之相连的长链脂肪酸；其中，所述的类胰高血糖素多肽的氨基酸序列如式(I)：
[0009]YSEGTFTSDX
10
SKYLDSQAAQDFVQWLLAGGPSSGAPPPSX
40
(I)；
[0010]式(I)中，X
10
为氨基酸K，X
40
选自基团OH或NH2。
[0011]在一个优选例中，所述的长链脂肪酸为含有14～20个碳的脂肪酸；较佳地为含有16～18个碳的脂肪酸；更佳地所述长链脂肪酸为直链饱和一元羧酸；更佳地，所述的长链脂肪酸为棕榈酸。
[0012]在另一优选例中，所述长链脂肪酸连接于所述类胰高血糖素多肽的肽链的氨基酸K上；较佳地，连接于X
10
的氨基酸上；较佳地，所述的连接为交联。
[0013]在一个优选例中，所述类胰高血糖素多肽与所述长链脂肪酸通过接头连接；较佳地，所述接头是能与氨基酸K反应，且能与长链脂肪酸的活性基团反应的接头。
[0014]在一个优选例中，所述的接头为包含至少1个(如1～6个)单位的-γ谷氨酰-(-γGlu-)的接头。
[0015]在一个优选例中，所述肠促胰岛素类似物的结构如式(II)：
[0016][0017]在本专利技术的另一方面，提供所述的肠促胰岛素类似物在制备组合物中的用途，所述的组合物用于：
[0018]激活人胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor；GLP-1R)，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)和/或胰高血糖素受体(GCGR)；
[0019]预防、缓解或治疗代谢性疾病；或
[0020]减少食物摄入、降低脂肪、降低体重或降低血糖。
[0021]在一个优选例中，所述的减少食物摄入、降低脂肪、降低体重或降低血糖可以是以非治疗为目的的情形。
[0022]在一个优选例中，所述的代谢性疾病包括：高血糖相关的代谢性疾病或高血脂相关的代谢性疾病。
[0023]在另一优选例中，所述高血糖相关的代谢性疾病包括：糖尿病或与糖尿病相关的代谢综合征；较佳地，所述与糖尿病相关的代谢综合征包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良。
[0024]在另一优选例中，所述高血脂相关的代谢性疾病包括：肥胖、高血脂、脂肪肝、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇；较佳地，所述的脂肪肝包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，更佳地包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
[0025]在本专利技术的另一方面，提供一种组合物，其包括前面所述的肠促胰岛素类似物，以及载体；所述的载体为药学上、食品学上或保健品学上可接受的载体。
[0026]在一个优选例中，所述的肠促胰岛素类似物是有效量的。
[0027]在另一优选例中，所述的组合物包括但不限于：药物组合物、食物组合物或保健品组合物等。
[0028]在本专利技术的另一方面，提供一种用于制备权利要求1所述的肠促胰岛素类似物的类胰高血糖素多肽，其氨基酸序列如式(I)：
[0029]YSEGTFTSDX
10
SKYLDSQAAQDFVQWLLAGGPSSGAPPPSX
40
(I)；
[0030]式(I)中，X
10
为氨基酸K，X
40
选自基团OH或NH2。
[0031]在本专利技术的另一方面，提供编码所述的类胰高血糖素多肽的多核苷酸，含有所述多核苷酸的表达载体和/或含有所述多核苷酸的重组细胞。
[0032]在本专利技术的另一方面，提供一种制备所述的肠促胰岛素类似物的方法，包括：将所述的类胰高血糖素多肽与长链脂肪酸相连。
[0033]在本专利技术的另一方面，提供一种非治疗性地减少食物摄入、降低脂肪、降低体重或降低血糖的方法，包括给予需要减少食物摄入、降低脂肪、降低体重或降低血糖的受试者所述的肠促胰岛素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肠促胰岛素类似物，其包括类胰高血糖素多肽以及与之相连的长链脂肪酸；其中，所述的类胰高血糖素多肽的氨基酸序列如式(I)：YSEGTFTSDX
10
SKYLDSQAAQDFVQWLLAGGPSSGAPPPSX
40 (I)；式(I)中，X
10
为氨基酸K，X
40
选自基团OH或NH2。2.如权利要求1所述的肠促胰岛素类似物，其特征在于，所述的长链脂肪酸为含有14～20个碳的脂肪酸；较佳地为含有16～18个碳的脂肪酸；更佳地所述长链脂肪酸为直链饱和一元羧酸；更佳地，所述的长链脂肪酸为棕榈酸。3.如权利要求1所述的肠促胰岛素类似物，其特征在于，所述长链脂肪酸连接于所述类胰高血糖素多肽的肽链的氨基酸K上；较佳地，连接于X
10
的氨基酸上；较佳地，所述的连接为交联；和/或所述类胰高血糖素多肽与所述长链脂肪酸通过接头连接；较佳地，所述接头是能与氨基酸K反应，且能与长链脂肪酸的活性基团反应的接头；更佳地，所述的接头为包含至少1个单位的-γ谷氨酰-的接头；更佳地，所述肠促胰岛素类似物的结构如式(II)：4.权利要求1～3任一所述的肠促胰岛素类似物在制备组合物中的用途，所述的组合物用于：激活人胰高血糖素样肽-1受体，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体和/或胰高血糖素受体；预防、缓解或治疗代谢性疾病；或减少食物摄入、降低脂肪、降低体重或降低血糖。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的代谢性疾病包括：高血糖相关的代谢性疾病或高血脂相关的代谢性疾病；较佳地，所述高血糖相关的代谢性疾病包括：糖尿病或与糖尿病相关的代谢综合症；较佳地，所述与糖尿病相关的代谢综合症包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良；或所述高血脂相关的代谢性疾病包括：肥胖、高血...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岩山，陈永露，段文文，温晓芳，柳媛媛，王渊，盛世美，刘颖，倪晟，朱明月，方晨，孙鹏，
申请(专利权)人：浙江和泽医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：