一种含布立西坦的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种布立西坦的药物组合物及其制备方法，组合物中含有5~40%的活性成分D90粒径100~500μm的布立西坦，0.5%~60%的淀粉，5~80%的无水乳糖，含0.5~10%的交联羧甲基纤维素钠，0.1~5%的硬脂酸镁。还提供了用于制备布立西坦片剂的干法制粒工艺。组合物中因采用了抗粘兼具填充作用的淀粉结合控制原料粒径D90在150~500μm范围，使本品非常稳定，工业化连续生产顺利。另，本品使用廉价易得的辅料采用干法制粒工艺制备，既简化了工艺又降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种含布立西坦的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种含布立西坦的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
布立西坦（Brivaracetam）是由UCB，Inc开发的新一代抗癫痫药物，用于部分性癫痫发作的辅助治疗。其于2016年1月14日获EMA批准上市，于2016年2月18日获FDA批准上市（商品名：BRIVIACT®），共有三种剂型，分别为片剂、口服液和注射剂。布立西坦是一种高选择性高亲和性的突出小泡蛋白2A配体，通过与其结合来影响突触功能，同时还可以作为一种高亲和性的钠通道抑制剂来提高抗癫痫活性。其化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，化学结构式如下：布立西坦有效治疗癫痫。临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗中的功效和安全性（5、20和50mg/天）。布立西坦也有效治疗具有疱疹后神经痛的患者。2016年布立西坦片(商品名Briviact)由美国FDA批准上市(10mg，25mg，50mg，75mg，100mg)，同年在欧洲获得批准上市，2017年在俄罗斯批准上市，2017年3月在中国申请注册。本品作为辅助治疗在16岁和以上有癫痫患者部分发作性癫痫的治疗。布立西坦是突触前神经末梢内的SV2A的新型高亲和性配体，已知SV2A通过调节突触GABA释放在癫痫发生中起作用。专利CN102292071A报道了采用赋形剂“环糊精”作为压紧试剂生产布立西坦片，但是由于布立西坦是极为粘性的化合物（粘附能力），环糊精能减少压制且特别是滚压过程中的粘结，一定程度上缓解了压片粘冲的风险。但因低熔点的布立西坦在压片中接触冲模比表面积大，连续工业化生产使低熔点的布立西坦易软化而发生粘冲现象，导致活性成分的稳定性差。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种布立西坦的药物组合物及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本专利技术所述的布立西坦药物组合物，一方面，采用淀粉为抗粘剂，显著减少了滚压过程中的粘结；另一方面，控制布立西坦合适的粒径范围，减少压片中接触冲模的比表面积，避免了布立西坦在压片中软化导致的粘冲和不稳定性。为了克服现有技术存在的上述缺陷，本专利技术具体方案如下：一种布立西坦的药物组合物，所述药物组合物中包含D90粒径为150~500μm的布立西坦，抗粘剂兼填充剂为淀粉、填充剂为无水乳糖、崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、润滑剂为硬脂酸镁，组合物包括以下组分及重量份：布立西坦5~40重量份淀粉0.5~60重量份无水乳糖5~80重量份交联羧甲基纤维素钠0.5~10重量份硬脂酸镁0.1~5重量份进一步，所述淀粉选自玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、红薯淀粉、木薯淀粉的一种或者几种。进一步，所述淀粉优选为玉米淀粉。进一步，其中所述活性成分的D90粒径范围为200~400μm。进一步，其中所述玉米淀粉重量份优选为1.0~30重量份。较佳的，所述布立西坦的片剂组合物含有约10-30重量份，所述淀粉含有1-30重量份，所述无水乳糖含有50-80重量份，所述交联羧甲基纤维素钠含有1-8重量份。所述硬脂酸镁含有0.5-2重量份。进一步，所述布立西坦的片剂组合物含有约15-20重量份，所述淀粉含有210重量份，所述乳糖含有60-75重量份，所述交联羧甲基纤维素钠含有2-6重量份。所述硬脂酸镁含有0.8-1.5重量份。更进一步，所述布立西坦的片剂组合物含有约18-19重量份，所述淀粉含有3-8重量份，所述乳糖含有70-75重量份，所述交联羧甲基纤维素钠含有3-4重量份。所述硬脂酸镁含有0.9-1.2重量份。较佳的，所述布立西坦的片剂组合物含有约18.52重量份，且布立西坦粒径D90为100-500μm，所述淀粉含有5.00重量份，所述乳糖含有71.78重量份,所述交联羧甲基纤维素钠含有3.70重量份。所述硬脂酸镁含有1.0重量份。本专利技术的颗粒还可以包含崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂及其混合物作为赋形剂。在本专利技术的第二方面，为了改善因布立西坦熔点低，压片易粘冲的缺点，提高工业化连续生产效率。提供了一种布立西坦片剂的制备方法：一种布立西坦的药物组合物的制备方法，采用干法制粒工艺，步骤如下：步骤（1）活性成分、润滑剂过筛备用；步骤（2）将无水乳糖、布立西坦、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、部分硬脂酸镁混合均匀进行干法制粒；步骤（3）将步骤（2）中的干法制粒物料粉碎，使得粉碎后粒径为150~250μm的物料占总重量比45%以下；步骤（4）将步骤（3）中的所得粉碎物料与与步骤（1）中的润滑剂混匀均匀，压片，包衣。进一步，所述步骤（3）中粉碎后粒径优选为170~200μm的物料占总重量比45%以下。进一步，制备方法步骤如下：步骤（1）将硬脂酸镁过60目筛、布立西坦过30目筛备用；步骤（2）将处方量的无水乳糖、布立西坦、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁（内加）依次加入到多向运动混合机中混合10min，混合机的主轴频率设置约40HZ，的混合颗粒；步骤（3）将上述混合颗粒慢慢加入到干法制粒机中干压一次得到干压后颗粒，采用三元旋振筛将干压后颗粒过20目、80目，控制80目以下细粉占比控制在45%以下。步骤（4）干整粒后的颗粒与外加硬脂酸镁混合均匀后，压片，包衣。有益的效果，本专利技术所述的布立西坦药物组合物，采用淀粉为抗粘剂，能显著减少滚压过程中的粘结。再通过控制低熔点的布立西坦D90粒径100~500μm，不仅提高了产品稳定性，又显著减少了压片与冲模的接触面积，结合采用玉米淀粉作为抗粘剂，显著降低了压片粘冲风险，使得工业化连续生产非常顺利。最后，本专利技术处方内各辅料廉价易得，干法制粒工艺简单，降低了本品生产成本。具体实施方式实施例1本专利技术的药物组合物配方，及片剂组分如下：布立西坦5.00ｋｇ玉米淀粉1.35ｋｇ无水乳糖19.38ｋｇ交联羧甲基纤维素钠1.00kｇ硬脂酸镁0.135ｋｇ薄膜包衣预混剂0.945ｋｇ制备工艺：（1）干混将所述淀粉、交联羧甲基纤维素钠、内加硬脂酸镁、无水乳糖、布立西坦依次加入到HD-100A多向运动混合机中混合10min，混合机的主轴频率设置约40HZ，得混合物1，备用。（2）干法制粒将混合物1慢慢加入到LGS200干法制粒机中，干压机参数：送料转速25.0rpm，螺旋转速初始设置范围33.0-40.0rpm，控制油泵压力范围70-110bar，压辊间隙范围1.5-2.1mm，压辊转速范围12.0-14.0rpm，粉碎转速100.0rpm，粉碎筛网规格为4.0×4.0mm，整粒转速范围60.0-70.0rpm，整粒筛网规格为1.0mm，干压一次得到干压后颗粒。使用S49-1200-2S三元旋振筛将干压后颗粒过20目、80目。控制80目以下的细粉占比4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布立西坦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含D90粒径为150~500μm的布立西坦，抗粘剂兼填充剂为淀粉、填充剂为无水乳糖、崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、润滑剂为硬脂酸镁，组合物包括以下组分及重量份：/n布立西坦 5~40重量份/n淀粉 0.5~60重量份/n无水乳糖 5~80重量份/n交联羧甲基纤维素钠 0.5~10重量份/n硬脂酸镁 0.1~5重量份。/n

【技术特征摘要】
1.一种布立西坦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含D90粒径为150~500μm的布立西坦，抗粘剂兼填充剂为淀粉、填充剂为无水乳糖、崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、润滑剂为硬脂酸镁，组合物包括以下组分及重量份：
布立西坦5~40重量份
淀粉0.5~60重量份
无水乳糖5~80重量份
交联羧甲基纤维素钠0.5~10重量份
硬脂酸镁0.1~5重量份。


2.根据权利要求1所述的一种布立西坦的药物组合物，其中所述淀粉选自玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、红薯淀粉、木薯淀粉的一种或者几种。


3.根据权利要求2所述的一种布立西坦的药物组合物，其中所述淀粉优选为玉米淀粉。


4.根据权利要求1所述的一种布立西坦的药物组合物，其中所述活性成分的D9...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪晟，夏金强，饶永平，王菲，周亮，赵航，徐兵勇，陈鸿翔，姜维斌，屠芳芳，卜华荣，戴寿沣，汤丽玲，
申请(专利权)人：浙江和泽医药科技股份有限公司，杭州和泽坤元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33