一种瑞德西韦异构体的制备及其分析方法技术

本发明专利技术提供一种瑞德西韦异构体及其制备和分析方法，通过该制备方法可以得到高纯度的异构体化合物，且本发明专利技术提供的分析方法可以实现异构体与瑞德西韦的有效分离，检测方法简便﹑快速﹑准确﹑灵敏度高﹑重复性好﹑准确度好，适合工业化生产使用。适合工业化生产使用。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦异构体的制备及其分析方法


[0001]本领域涉及药物化学领域，具体的涉及一种瑞德西韦的异构体及其制备和分析方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦，是由美国吉利德公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物，用来针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒。它是一种核苷酸类似前药，能有效抑制依赖RNA的RNA合成酶，其具体结构如下：
[0003][0004]目前关于该药物的研究主要集中在其用途、临床试验方案、制备方法等方面，鲜有对其异构体的研究，本文旨在对其异构体进行研究，为其质控标准提供参考。

技术实现思路

[0005]本专利技术公开了一种瑞德西韦的异构体，及其制备和分析方法，其具体结构如式I所示：
[0006][0007]进一步的，本专利技术所述的式I化合物，通过005-A的化合物制备，反应路线如下：
[0008][0009]进一步的，式I化合物制备方法如下：
[0010][0011]具体反应步骤如下：
[0012](b-1)将浓硫酸滴加到(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈和2,2-二甲氧基丙烷的丙酮液中；
[0013](b-2)将(3aR,4S,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-腈,((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯和无水氯化镁加入到两口烧瓶中，再加入乙腈，二异丙基乙胺；
[0014](b-3)将((R)-((((3aR,4R,6S,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯溶于无水四氢呋喃中，然后滴加37％的浓盐酸，得式I化合物。
[0015]进一步的，式I化合物的制备方法如下：
[0016][0017]具体的包括以下反应步骤：
[0018](a-1)向4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪的DMF溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺；
[0019](a-2)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺溶于四氢呋喃，滴加三甲基氯硅
烷，苯基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂，再加入(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的四氢呋喃溶液；
[0020](a)将(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇溶于无水二氯甲烷，滴加三甲基氰硅烷，三氟甲磺酸三甲基硅酯；
[0021](b)将(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；
[0022](b-1)将浓硫酸滴加到(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈和2,2-二甲氧基丙烷的丙酮液中；
[0023](b-2)将(3aR,4S,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-腈,((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯和无水氯化镁加入到两口烧瓶中，再加入乙腈，二异丙基乙胺；
[0024](b-3)将((R)-((((3aR,4R,6S,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯溶于无水四氢呋喃中，然后滴加37％的浓盐酸，得式I化合物。
[0025]进一步的，步骤(a)所述的制备方法如下：
[0026]将(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇溶于无水二氯甲烷，滴加三甲基氰硅烷，三氟甲磺酸三甲基硅酯；反应结束后用碳酸氢钠水溶液淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，通过硅胶柱分离，用0-5％甲醇和二氯甲烷的梯度洗脱。
[0027]进一步的，其中步骤(a)所述的0-5％甲醇和二氯甲烷的梯度洗脱条件如下：
[0028]时间(min)梯度(甲醇:二氯甲烷)0-100:10010-500:100-5:100
[0029]进一步的，步骤(b)的制备方法如下：将(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；将反应混合物浓缩，二氯甲烷洗涤，保留水相，通过制备分离。
[0030]进一步的，其中步骤(b)所述的制备分离的条件如下：
[0031]C18反相梯度洗脱，流动相：A相：0.1％甲酸水溶液；B相：乙腈；检测波长：254nm；温度：室温；
[0032]进一步的，其中步骤(b)所述的制备分离的条件如下：
[0033]C18反相梯度洗脱，流动相：A相：0.1％甲酸水溶液；B相：乙腈；检测波长：254nm；温度：室温；
[0034]具体梯度如下：
[0035]时间(min)梯度(B％)02
101810.195129512.12142。
[0036]进一步的，本专利技术提供制备式I化合物的中间体OO5-A,
[0037][0038]进一步的，其中所述005-A的化合物通过如下步骤制备，具体反应路线如下：
[0039][0040]将(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；将反应混合物浓缩，二氯甲烷洗涤，保留水相，通过制备分离。
[0041]进一步的，其中所述的制备分离的条件如下：
[0042]C18反相梯度洗脱，流动相：A相：0.1％甲酸水溶液；B相：乙腈；检测波长：254nm；温度：室温；
[0043]进一步的，其中所述的制备分离的条件如下：
[0044]C18反相梯度洗脱，流动相：A相：0.1％甲酸水溶液；B相：乙腈；检本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，其具体结构如下：2.一种式I化合物的制备方法，其通过005-A的化合物制备，3.根据权利要求2所述的一种式I化合物的制备方法，其反应路线如下：具体反应步骤如下：(b-1)将浓硫酸滴加到(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈和2,2-二甲氧基丙烷的丙酮液中；(b-2)将(3aR,4S,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-腈,((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯和无水氯化镁加入到两口烧瓶中，再加入乙腈，二异丙基乙胺；(b-3)将((R)-((((3aR,4R,6S,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯溶于无水四氢呋喃中，然后滴加37％的浓盐酸，得式I化合物。4.根据权利要求3所述的一种式I化合物的制备方法，其反应路线如下：
具体的包括以下反应步骤：(a-1)向4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪的DMF溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺；(a-2)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺溶于四氢呋喃，滴加三甲基氯硅烷，苯基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂，再加入(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的四氢呋喃溶液；(a)将(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇溶于无水二氯甲烷，滴加三甲基氰硅烷，三氟甲磺酸三甲基硅酯；(b)将(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈溶于无水二氯甲烷，加入三氯化硼，滴加甲醇，再加入三乙胺的甲醇溶液；(b-1)将浓硫酸滴加到(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈和2,2-二甲氧基丙烷的丙酮液中；(b-2)将(3aR,4S,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-腈,((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁基酯和无水氯化镁加入到两口烧瓶中，再加入乙腈，二异丙基乙胺；(b-3)将((R)-((((3aR,4R,6S,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴叶彬，杨锡辉，吴有智，林萍，吴舰，柴雨柱，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：