包括FLT3抑制剂和低甲基化剂的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物制造技术

一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括FLT3抑制剂和低甲基化剂的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms
‑
like tyrosine kinase
‑
3：FLT3)抑制剂和低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)的治疗有效组合的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物和使用其的急性髓系白血病的治疗方法。

技术介绍

[0002]FMS样的酪氨酸激酶3(Fms
‑
like tyrosine kinase
‑
3：FLT3)为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia：AML)中最常见的突变基因之一。突变FLT3(Mutant FLT3)是指出现在急性髓系白血病(AML)患者亚群(subpopulation)中的白血病细胞所表达的突变。诸如近端域中的基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)的FLT3中的激活突变出现在约25％至30％的新诊断AML病例中(专利文献1)。已知在大约1/3的急性髓系白血病(AML)患者中发生FLT3突变(非专利文献1)。
[0003]虽然临床上有几种可用的FLT3抑制剂，但在用这些FLT3抑制剂接受治疗的AML患者中观察到耐药白血球细胞，表现出耐药性(非专利文献1)。此外，现有的急性髓系白血病(AML)标准化学疗法无法靶向AML干/前体细胞(Stem/Progenitor Cell)导致患者经常复发，因此存在长期效能有限的问题(非专利文献2)。因此，需要一种能够有效治疗突变急性白血病患者的方法。
[0004]为试图解决对FLT3抑制剂的耐药性，研究了对根据PI3K/Akt、MAPK和JAK/STAT信号通路的抑制剂和FLT3抑制剂的组合施用的FLT3抑制剂施用(非专利文献3)。细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein：IAP)抑制剂是指在介导细胞凋亡中起作用的蛋白质，已知这些蛋白质在急性白血病中以不同方式表达并且与化学感受性(chemosensitivity)、化学抗性(chemoresistance)、疾病进展(disease progression)、缓解(remission)和患者存活(patient survival)有关。已经研究了将这种细胞凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂和FLT3抑制剂组合用于急性髓系白血病(AML)和血液系统恶性肿瘤的治疗方法(专利文献2)。
[0005]低甲基化剂(二甲基化药剂或去甲基化剂(hypomethylating agent))是指使DNA低甲基化(hypomethylation)的药剂，并包括阿扎胞苷(Azacitidine)、地西他滨(Decitabine)和伊达比星(Idarubicin)等。例如，地西他滨在临床上用于原发性和继发性骨髓异常增生综合征(myelodysplastic syndromes：MDS)。阿扎胞苷是化学名称为"4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮"的药物，并以维达莎(Vidaza)的商品名市售。阿扎胞苷被称为用于治疗具有FAB骨髓异常增生综合征(MDS)亚型的患者的核苷代谢抑制剂(低甲基化药剂(hypomethylating agent))。
[0006][技术文献][0007][专利文献1]韩国公开专利第10
‑
2018
‑
0124055号
[0008][专利文献2]韩国公开专利第10
‑
2009
‑
0087094号
[0009][非专利文献1]Mol Cancer Ther 2007；6(7).2007年7月
[0010][非专利文献2]美国国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst.)Vol.106，第二期，djt440，2月5日，2014年
[0011][非专利文献3]Oncogene.2010年9月16日；29(37):5120
‑
342

技术实现思路

[0012]技术问题
[0013]本专利技术可通过提供用于治疗包括具有FLT突变的患者的AML的替代疗法而诱导更好的治疗结果。
[0014]技术方案
[0015]FLT3是一种有发展的白血病治疗靶点，并在大约30％或更多的患者中发生突变。然而，由于在用于治疗急性白血病患者的靶向酪氨酸激酶中出现点突变引起对耐药性的的发生和难治性的关心增加。用于克服这种耐药性的一种方法是通过组合结构无关的抑制剂和/或不同信号通路的抑制剂来判断并确认效能和治疗效果是否增强。
[0016]本专利技术的一方面提供一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms
‑
like tyrosine kinase
‑
3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，并且与低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用，其中，FLT3抑制剂为选自以下式1的化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合中的化合物。
[0017]本专利技术的另一方面提供一种药学上试剂盒，其中，所述药物组合物同时、顺序、逆序或分开施用。
[0018]本专利技术的另一方面提供用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且与FMS样的酪氨酸激酶3(Fms
‑
like tyrosine kinase
‑
3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用。
[0019]有益效果
[0020]本专利技术的一方面提供一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂和低甲基化剂(HMA)的药物组合物，以及包括所述组合物的试剂盒或组合物。
[0021]本专利技术的一方面提供一种使用所述药物组合物、试剂盒或组合物的治疗包括急性髓系白血病(AML)的血液系统恶性肿瘤的方法，以及这些组合物在用于治疗急性髓系白血病的用途。
[0022]本专利技术的一方面可以通过提供所述药物组合物、试剂盒或组合物来增强包括具有FLT3突变的患者的AML的治疗效果。
附图说明
[0023]图1为确认通过化合物A和阿扎胞苷的组合施用的MOLM
‑
13细胞生长的抑制程度的。Y轴表示细胞生长率(％)，且X轴表示化合物A的对数浓度(以nM为单位的浓度的对数值)。
[0024]图2为确认在施用2.5nM的化合物A、800nM的阿扎胞苷或组合施用2.5n本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，所述药物组合物包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms
‑
like tyrosine kinase
‑
3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，并且与低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用，其中，FLT3抑制剂为选自以下式1的化合物、其立体异构体、互变异构体及其组合中的化合物：[式1]在所述式1中，E
a
为氢、羟基或C1‑4烷氧基；E
b
为氢、卤素、C1‑4烷基或C1‑4氟烷基；E
c
和E
d
各自独立地为氢或羟基；X'为氢或羟基；k为1或2的整数；每个Q各自独立地为羟基、卤素、C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；Z'为式2所示的一价官能团；[式2]其中，在所述式2中，n为1或2的整数；每个A各自独立地为选自羟基、C1‑4烷基和羟基C1‑4烷基中的官能团；此时，至少一个A为C1‑4烷基；L为氢、C1‑4烷基、羟基或羟基C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，FLT3抑制剂为选自以下式3的化合物、立体异构体、互变异构体及其组合中的化合物：[式3]
在所述式3中，E
f
为氟、氯、溴或碘；Q
o
为羟基、卤素、C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基或C1‑4烷氧基
；
s为1或2的整数；A
o
为选自羟基、C1‑4烷基和羟基C1‑4烷基中的官能团；t为1或2的整数。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，FLT3抑制剂为5
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑4‑
(6
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺、其药学上可接受的盐或其水合物。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为选自4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮、4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮、其药学上可接受的盐或其水合物中的任何一种。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为选自4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮、4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮、其药学上可接受的盐或其水合物中的任何一种，FLT3抑制剂为选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮或4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮或4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为5
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R，5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑4‑
(6
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺。8.根据权利要求4所述的药物组合物，其包括FLT3抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，以及低甲基化剂(HWA)或其药学上可接受的盐或水合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
β
‑
D
‑
喃核糖基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为5
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R，5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑4‑
(6
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺。11.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑4‑
羟基
‑
5(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为选自所述式1的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。12.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,
5R)
‑4‑
羟基
‑
5(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为选自所述式3的化合物、其立体异构体和互变异构体中的任何一种。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，低甲基化剂(HMA)为4
‑
氨基
‑1‑
((2R,4R,5R)
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟基甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2(1H)
‑
酮，FLT3抑制剂为5
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R，5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑4‑
(6
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺。14.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中，所述急性髓系白血病为具有FLT3突变的急性髓系白血病。15.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中，所述急性髓系白血病为突变FLT3多核苷酸
‑
阳性急性髓系白血病、FLT3基因内部串联重复(internal tandem duplication：ITD)阳性急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。16.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括FLT3抑制剂，其为所述式1的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物中的任何一种，其中，所述急性髓系白血病(AML)为具有在FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain：TKD)(FLT3
‑
TKD)的突变。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述FLT3
‑
TKD突变进一步包括基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)。18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述FLT3
‑
TKD突变为选自FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合中的任何一种。19.根据权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其中，所述FLT3抑制剂为5
‑
氯N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑4‑
(6
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺、其药学上可接受的盐或水合物。20.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中，FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物与低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物同时、顺序、逆序或分开施用。21.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其分别以治疗有效量包括FLT3抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及低甲基化剂(HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物。22.一种用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物，其包括低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且与FMS样的酪氨酸激酶3(Fms
‑
like tyrosine kinase
‑
3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用。23.根据权利要求1所述的药物组合物，FLT3抑制剂为选自由以下化合物组成的组中的任何一种：1)5
‑
氯
‑
N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R,5S)3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑4‑
(6
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
胺2)5
‑
氯4
‑
(6
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
(((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑2‑
胺3)2
‑
((2R,6S)
‑4‑
(3
‑
((5
‑
氯
‑
4(6
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑5‑
环丙基苄
基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
醇4)2
‑
((2R,6S)
‑4‑
(3
‑
((5
‑
氯
‑
4(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑5‑
环丙基苄基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
醇5)2

【专利技术属性】
技术研发人员：裴仁焕，金知淑，崔载律，安永吉，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：