使用多克隆免疫球蛋白预防或治疗急性加重的方法和组合物技术

本发明专利技术属于预防或治疗慢性肺病，例如慢性阻塞性肺病非囊性纤维化支气管扩张的急性加重的领域，通过向呼吸道施用多克隆免疫球蛋白，特别是通过直接施用雾化的包含多克隆免疫球蛋白的组合物来进行。球蛋白的组合物来进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用多克隆免疫球蛋白预防或治疗急性加重的方法和组合物


[0001]本专利技术属于通过向呼吸道施用多克隆免疫球蛋白，特别是通过直接应用包含多克隆免疫球蛋白的雾化组合物，预防或治疗慢性肺病例如慢性阻塞性肺病和非囊性纤维化支气管扩张中的急性加重的领域。
[0002]背景
[0003]慢性肺病，特别是牵涉其中感染为主要驱动因素的加重的慢性肺病，其特征在于受试者难以充分呼出其肺中的空气。患有此类慢性肺病的患者由于难以从肺中呼出所有空气而具有呼吸急促。由于肺部受损或肺内部气道变窄，所以呼出的空气比正常情况下放出更慢。完全呼气结束时，异常大量的空气仍可能留在肺中。慢性阻塞性肺病(COPD)和非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)为这类慢性肺病的例子。COPD的特征在于持续的气流限制，其通常为渐进的，并且与气道和肺中对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。加重和合并症导致个体患者的整体严重程度[1]。NCFB的特征在于气道病理性扩张
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通过气道扩大的影像学表现(即通过CT扫描)进行临床鉴定[2]。加重被视为NCFB进展中的关键事件[3]。
[0004]患有慢性肺病，例如COPD和NCFB的患者经常发生呼吸道症状的急性加重。这些急性加重可能由细菌或病毒(它们可能共存)感染引起。在加重过程中，存在突然出现的炎症、充气过度增加和气体截留、呼呼吸流量减少和呼吸困难增加。其他医学状况，例如肺炎可能恶化例如COPD的加重。
[0005]慢性阻塞性肺病的全球倡议(GOLD)将COPD的急性加重定义为患者呼吸道症状的急性恶化，其超出了正常日常变化，导致额外的治疗药物[4]。患者之间加重的发生率差异很大。COPD患者加重的长期性支持气道的组织重塑，并促成了该疾病的加剧。这些急性加重与高度的系统性炎症和免疫激活相关联。随着COPD严重程度恶化，加重的频率增加。反过来，急性加重可能增加COPD的进展，此外，可能的是由急性加重产生的炎症状态增加对另外的、复发性急性加重的敏感性。这导致驱动COPD进展的恶性循环。
[0006]可以将NCFB的加重定义为超出正常日常变化的NCFB的一种或多种症状的急性恶化，例如在一种或多种症状例如咳嗽增加、痰量增加或恶化痰脓性存在下需要抗生素。可以将严重加重定义为需要不定期住院或急诊就诊[3]。
[0007]患有慢性肺病，例如COPD或NCFB的患者很可能出现复发的呼吸道感染，这可能触发急性加重。COPD急性加重的最常见原因是上呼吸道和气管支气管树的病毒感染。在COPD加重期间检测到的最常见病毒是人鼻病毒(HRV)[5]，其与细菌气道微生物组的赘疣有关[6]。COPD中的细菌菌群通常高度可变。许多不同的细菌与COPD有关。然而，最致病的细菌包括流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。另外，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(PA)被描述为在稳定COPD和急性加重期间患有过度严重气流阻塞的患者中发现的最有害的细菌之一[7]。
[0008]COPD的治疗基于吸入性皮质类固醇(ICS)、吸入性支气管扩张剂(包括长效β2激动
剂)和抗胆碱能药(包括长效毒蕈碱受体拮抗剂)及这些药物的组合。例如，具有加重的高风险的严重COPD通常使用所有三类药物进行治疗。这些疗法减轻了加重，但是采取最大吸入疗法的患者继续经历加重，且因此需要新的治疗方法。实际上，ICS疗法与副作用相关，包括高风险的肺炎、口腔念珠菌病、声音嘶哑和皮肤淤青。其他副作用包括新发糖尿病，糖尿病进展，白内障和肺结核的风险增加。长期使用还与COPD患者骨折的风险增加有关[8]。特别地，ICS疗法仅适度地降低加重的频率，并且临床试验报告在COPD中使用ICS增加肺炎的风险。这可能是因为ICS似乎降低了抗病毒免疫性，导致粘液分泌过多和肺部细菌载量增加[9]。
[0009]在患有慢性支气管炎的COPD患者中，可以将磷酸二酯酶
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4酶抑制剂(例如罗氟司特)添加到所选的治疗中。罗氟司特是一种非甾类抗炎活性物质，其被设计靶向与COPD相关的系统炎症和肺部炎症。其适用于作为支气管扩张剂治疗的辅助疗法，用于具有频繁加重史的成人患者的与慢性支气管炎相关的严重COPD的维持治疗。
[0010]COPD的急性加重目前用药理学疗法，包括支气管扩张剂、ICS和抗生素进行管理。如上所述，ICS疗法与副作用相关。抗生素用于治疗细菌性呼吸道感染，以减少加重的发生和严重程度。大环内酯类药物也具有抗炎作用，并且可用于患有严重COPD且有频繁加重史的患者。然而，长期大环内酯类药物疗法与微生物耐药性和心血管不良作用的风险有关。目前没有用于治疗COPD中病毒感染，例如鼻病毒感染的药物。
[0011]对于NCFB尚无可利用的治疗。NCFB的急性加重通常用抗生素治疗，以消除潜在的呼吸道感染。一些NCFB患者接受预防性抗生素疗法以防止病情加重。然而，这种疗法的功效尚未得到证实。
[0012]本专利技术的一个目的在于提供慢性肺病，特别是具有与感染相关的加重的慢性肺病，例如COPD和NCFB的进一步和改善的治疗，特别是预防或治疗急性加重。
[0013]本专利技术的公开内容
[0014]与现有技术基于任选地与皮质类固醇、β2激动剂和/或抗胆碱能支气管扩张剂组合的抗生素用于预防或治疗急性加重的疗法形成鲜明对比，根据本专利技术，通过将包含多克隆免疫球蛋白的组合物施用于人受试者的呼吸道预防或治疗急性加重。
[0015]因此，本专利技术提供包含多克隆免疫球蛋白的组合物，其用于预防或治疗患有慢性肺病的人受试者的急性加重，其中将该组合物施用于受试者的呼吸道。
[0016]本专利技术还提供通过向受试者的呼吸道施用包含多克隆免疫球蛋白的组合物预防或治疗患有慢性肺病的人受试者的急性加重的方法。
[0017]本专利技术还提供多克隆免疫球蛋白在制备用于预防或治疗患有慢性肺病的人受试者的急性加重的药剂中的用途，其中将该药剂施用于受试者的呼吸道。
[0018]令人惊奇地，将免疫球蛋白应用于呼吸道的粘膜上皮可以减轻炎症，驱动存在于粘膜层中的潜在致病性微生物(例如细菌和/或病毒)的免疫排斥，并且防止例如细菌胞外酶和毒素和/或病毒复制(脱落)对上皮的直接损伤。这些作用对预防或治疗可能由呼吸道感染例如细菌和/或病毒感染导致的急性加重是有利的。
[0019]可商购的免疫球蛋白组合物通过静脉内或皮下施用，即通过系统施用来施用。例如通过气雾剂吸入局部施用于靶呼吸道组织可以实现呼吸道中对免疫球蛋白的相同暴露，但是所需的总剂量比系统施用(例如静脉内施用)所需的总剂量更小。由此这种直接向靶呼
吸道组织的局部化施用可以避免系统性副作用。另外，由于仅一部分系统性施用的免疫球本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含多克隆免疫球蛋白的组合物，其用于预防或治疗患有慢性肺病的人受试者的急性加重，其中将该组合物施用于该受试者的呼吸道。2.根据权利要求1应用的组合物，其中所述的慢性肺病为慢性阻塞性肺病(COPD)。3.根据权利要求2应用的组合物，其中COPD为中度至重度COPD。4.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的慢性肺病为非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。5.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其用于预防COPD和/或NCFB的急性加重。6.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者具有低IgG水平，例如低于700mg/dL的血浆水平。7.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者痰中具有低IgG水平。8.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者在预防或治疗开始之前12个月内经历了一次或多次急性加重。9.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者在其痰中具有一种或多种可检测的促炎细胞因子，例如IL
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1β和/或IL
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6和/或IL
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8。10.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者患有肺炎。11.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者具有病毒性呼吸道感染，例如鼻病毒感染。12.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的受试者具有细菌性呼吸道感染，例如铜绿假单胞菌感染。13.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的多克隆免疫球蛋白减轻所述受试者呼吸道中的炎症。14.根据上述任意一项权利要求应用的组合物，其中所述的多克隆免疫球蛋白降低所述受试者呼吸道中的一种或多种促炎细胞因子，例如IL...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：瑞士杰特贝林生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：