采用高度唾液酸化IgG组合物的治疗制造技术

本发明专利技术描述了包含高度唾液酸化IgG制剂的组合物以及使用此类制剂治疗患者的方法。本申请部分地基于以下令人惊讶的发现：剂量为IVIG的有效剂量的约1％至10％的高度唾液酸化IgG(hsIgG)制剂可有效治疗用IVIG治疗的疾病。(hsIgG)制剂可有效治疗用IVIG治疗的疾病。(hsIgG)制剂可有效治疗用IVIG治疗的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用高度唾液酸化IgG组合物的治疗
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求提交于2018年10月11日的美国临时申请序列号62/744,536和提交于2019年7月29日的美国临时申请序列号62/879,930的权益。上述临时申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]静脉注射免疫球蛋白(IVIg或IVIG；CAS号：9007
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4)是可商购获得的治疗产品(例如，(例如，(例如，和)，主要由人免疫球蛋白G(IgG)构成。IVIG由许多健康供体的混合血浆制备，从而确保IgG库中的多样性超过单个供体的多样性。静脉注射免疫球蛋白用于治疗多种慢性自身免疫性和全身炎性病状。自身免疫性适应症包括特发性血小板减少性紫癜(ITP)、川崎病、格
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巴二氏综合征和其他自身免疫性神经病、重症肌无力、皮肌炎和若干罕见病。IVIg的确切作用机制尚不清楚。各种研究已记载了调节先天性和适应性免疫系统(4,6)的组分的一系列非相互排斥的机制。例如，IVIG已被证实能通过其对树突状细胞、自然杀伤细胞、调节性T细胞、B细胞和单核细胞/巨噬细胞系统的作用以及通过其对可溶性因子(诸如炎性细胞因子、趋化因子和病原性自身抗体)的抑制或中和来介导抗炎反应。

技术实现思路

[0004]本申请部分地基于以下令人惊讶的发现：剂量为IVIG的有效剂量的约1％至10％的高度唾液酸化IgG(hsIgG)制剂可有效治疗用IVIG治疗的疾病。高度唾液酸化IgG制剂可由IVIG制备。因此，类似于IVIG，它包含预期存在于人血清中的IgG亚类和多种抗体的异质混合物。当由IVIG制备hsIgG时，大量供体确保Ig库中的多样性。
[0005]高度唾液酸化IgG(hsIgG)制剂是其中IgG抗体上的支链聚糖的至少60％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有通过NeuAc
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α2,6
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Gal末端键连接的唾液酸(即，被唾液酸化)的IgG制剂。换句话说，支链聚糖的至少60％在每个分支上具有唾液酸，并且该唾液酸为NeuAc并通过α2,6键连接到Gal。IgG抗体在Fc结构域的位置N297处具有糖基化位点，并且在高度唾液酸化IgG制剂中，IgG抗体的Fc结构域上的支链聚糖的至少60％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有通过NeuAc
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α2,6
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Gal末端键连接的唾液酸。IgG抗体还可在Fab区上具有支链聚糖，并且这些支链聚糖的至少50％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有通过NeuAc
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α2,6
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Gal末端键连接的唾液酸。
[0006]当由IVIG制备时，hsIgG制剂也可称为高度唾液酸化IVIG或超唾液酸化IVG制剂(hsIVIG)。
[0007]在一些实施方案中，用于本文所述方法中的hsIgG制剂包含IgG，其中IgG上的支链
聚糖的至少60％(70％、75％、80％、85％、90％或95％)在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。在一些实施方案中，IgG上的Fc聚糖的至少65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。在一些实施方案中，IgG上的Fab支链聚糖的至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。在一些情况下，IgG上的支链聚糖的至少80％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。在一些实施方案中，IgG上的Fc聚糖的至少85％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。在一些实施方案中，IgG上的Fab支链聚糖的至少60％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。
[0008]在一些实施方案中，hsIgG制剂中的蛋白质的至少90％、92％、93％、94％或95％w/w是IgG。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术涉及一种用于治疗疾病的方法，该方法包括以IVIG的有效剂量的1％至10％的剂量向受试者施用包含hsIgG制剂的组合物。在一些实施方案中，IVIG的有效剂量为400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、1000mg/kg或2000mg/kg。在一些实施方案中，包含hsIgG制剂的组合物以约2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、185mg/kg、190mg/kg、195mg/kg或200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，包含hsIgG制剂的组合物每天、每周、每半周、每两周、每月、每半月、每两月、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天施用，每14天施用一次，每21天施用一次，每28天施用一次，在28天周期内连续两天每天施用一次，或以与FDA批准的IVIG剂量相同的施用频率施用。在一些情况下，hsIgG制剂的施用频率通常低于IVIG的有效施用频率或批准施用频率。在一些实施方案中，将包含hsIgG制剂的组合物静脉内、皮下或肌内施用。在一些实施方案中，组合物以单剂量施用。在一些实施方案中，组合物以多剂量施用。
[0010]在一些实施方案中，疾病为炎性疾病。在一些实施方案中，受试者患有抗体缺乏症。在一些实施方案中，受试者患有一抗缺乏症。在一些实施方案中，疾病与自身抗体的存在相关联。
[0011]在一些实施方案中，疾病为神经病。在一些实施方案中，神经病选自由以下项组成的组：皮肌炎、格
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巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、多灶性运动神经病(MMN)、重症肌无力和僵人综合征。
[0012]在一些实施方案中，疾病选自由以下项组成的组：免疫性血细胞减少症、细小病毒B19相关红细胞再生障碍、继发于骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的低丙种球蛋白血症以及骨髓移植后。
[0013]在一些实施方案中，疾病选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括以用于治疗所述疾病的IVIG的有效剂量的1％至10％的剂量向受试者施用hsIgG制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述hsIgG制剂以5mg/kg至100mg/kg的剂量施用。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有抗体缺乏症。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有一抗缺乏症。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病与自身抗体的存在相关联。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的hsIVIG与所述有效剂量的IVIG一样有效。8.根据权利要求1或权利要求7所述的方法，其中所述hsIgG制剂以与所述有效剂量的IVIG相同的频率施用。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是神经病。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述神经病选自由以下项组成的组：皮肌炎、格
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巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、多灶性运动神经病(MMN)、重症肌无力和僵人综合征。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自由以下项组成的组：免疫性血细胞减少症、细小病毒B19相关红细胞再生障碍、继发于骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的低丙种球蛋白血症以及骨髓移植后。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自由以下项组成的组：血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)、粘膜类天疱疮和葡萄膜炎，并且在皮肤病学中，所述方法最常用于治疗川崎综合征、皮肌炎、中毒性表皮坏死松解症和水疱病。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病经FDA批准用IVIG治疗，或者IVIG适应于治疗所述疾病。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述hsIgG制剂为用于所述疾病的经FDA批准的IVIG剂量的1％至10％。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自由以下项组成的组：心肌炎急性运动性轴索型神经病痛性肥胖症抗肾小球基底膜肾炎；古德巴斯捷氏综合征抗磷脂综合征(APS、APLS)抗合成酶综合征；肌炎，ILD共济失调性神经病(急性和慢性)自身免疫性肠病(AIE)自身免疫性中性粒细胞减少症自身免疫性视网膜病自身免疫性甲状腺炎自身免疫性荨麻疹疱疹样皮炎
获得性大疱性表皮松解症原发性混合型冷球蛋白血症肉芽肿性多血管炎(GPA)混合性结缔组织病(MCTD)神经性肌强直视神经炎副肿瘤性小脑变性抗N
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甲基
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D
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天冬氨酸(抗NMDA)受体脑炎自身免疫性溶血性贫血自身免疫性血小板减少性紫癜慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病皮肌炎妊娠性类天疱疮格雷夫斯病格
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巴二氏综合征IgG4相关性疾病兰伯特
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伊顿肌无力综合征狼疮性肾炎肌炎多灶性运动神经病重症肌无力视神经脊髓炎寻常型天疱疮多肌炎，以及系统性红斑狼疮(SLE)。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自由以下项组成的组：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)自身免疫性血管性水肿(II型获得性血管性水肿)自身免疫性肝炎(I型和II型)自身免疫性垂体炎；淋巴细胞性垂体炎自身免疫性内耳病(AIED)伊文氏综合征格雷夫斯眼病桥本脑病IgA血管炎(IgAV)隐匿性自身免疫性肝炎线状IgA病(LAD)狼疮性血管炎膜性肾小球肾炎
显微镜下多血管炎(MPA)莫伦氏溃疡硬斑病眼阵挛
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肌阵挛综合征奥德氏甲状腺炎复发性风湿病副肿瘤性眼阵挛
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肌阵挛
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共济失调伴神经母细胞瘤链球菌相关性儿童自身免疫性神经精神疾病(PANDAS)心包切开术后综合征原发性胆汁性肝硬化(PBC)拉斯穆森脑炎类风湿血管炎施尼茨勒综合征西登哈姆舞蹈病未分化结缔组织病(UCTD)，以及米勒费雪综合征。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述hsIgG制剂中的IgG上的聚糖的60％在α1,3分支和α1,6分支两者上具有唾液酸。18.根据权利要求17所述的方法，其中Fab结构域上的支链聚糖的至少60％在α1,3臂和α1,6臂两者上具有通过NeuAc
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α2,6
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Gal末端键连接的唾液酸；并且Fc结构域上的支链聚糖的至少60％在α1,3臂和α1,6臂两者上具有通过NeuAc
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α2,6
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Gal末端键连接的唾液酸。19.一种治疗患有CIDP的受试者的CIDP的方法，所述方法包括以IVIG的有效剂量的10％或小于10％的有效剂量施用hsIgG制剂。20.根据权利要求19所述的方法，其中IVIG的所述有效剂量为200mg/kg至2000mg/kg。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述hsIgG制剂以IVIG的所述有效剂量的10％或小于10％的有效剂量施用。22.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述hsIgG制剂以IVIG的所述有效剂量的1％的剂量施用。23.根据权利要求19所述的方法，其中所述hsIgG制剂以约2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg或200mg/kg的剂量施用。24.一种治疗患有ITP的受试者的ITP的方法，所述方法包括以IVIG的有效剂量的10％或小于10％的有效剂量施用hs...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：动量制药公司，
类型：发明
国别省市：