给药制造技术

本发明专利技术涉及在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括以约0.08 mg至约240 mg的剂量向所述人施用激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分以及向所述人施用PD1拮抗剂。结合部分以及向所述人施用PD1拮抗剂。结合部分以及向所述人施用PD1拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】给药
[0001]与相关申请的相互参照本申请要求于2018年10月22日提交的美国临时申请Nos. 62/748,595、2019年2月20日提交的62/807,897、2019年4月23日提交的62/837,385、2019年9月3日提交的62/895,229的和2019年9月19日提交的62/902,444的利益，其公开内容整体引入本文作为参考。


[0002]本专利技术涉及治疗哺乳动物中的癌症的方法。特别地，本专利技术涉及抗
‑
ICOS抗体的给药以及抗
‑
ICOS抗体和PD1拮抗剂的组合的给药。

技术介绍

[0003]过度增殖性病症（hyperproliferative disorder）包括癌症的有效治疗是肿瘤学领域中的持续目标。通常，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程的失调引起，并且特征在于恶性细胞的增殖，所述恶性细胞具有没有限制的生长、局部扩充和全身转移的潜力。正常过程的失调包括信号转导途径中的异常，以及对不同于正常细胞中发现的那些的因子的应答。
[0004]免疫治疗是治疗过度增殖性病症的一种方法。科学家和临床医生在各种类型的癌症免疫治疗的开发中已遇到的主要障碍是破坏对自身抗原（癌症）的耐受性，以发动增强的抗肿瘤应答，从而导致肿瘤消退。与靶向肿瘤的小分子和大分子试剂的传统开发不同，癌症免疫治疗靶向免疫系统的细胞，所述细胞具有产生效应细胞的记忆细胞库的潜力，以诱导更耐久的作用并将复发减至最小。
[0005]尽管在癌症治疗中已有许多最近进展，但仍然存在对于遭受癌症影响的个体的更有效和/或增强的治疗的需要。本文涉及组合用于增强抗肿瘤免疫的治疗方法的方法处理了所述需要。

技术实现思路

[0006]在一个方面，提供了治疗癌症的方法，其包括以约0.08 mg至约240 mg的剂量向人施用ICOS结合蛋白或其抗原结合部分。
[0007]在一个方面，提供了在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括以约0.08 mg至约240 mg的剂量向所述人施用激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分以及向所述人施用PD1拮抗剂。
[0008]在另一个方面，提供了用于同时或序贯用于治疗癌症的激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分和PD1拮抗剂，其中所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分将以约0.08 mg至约240 mg的剂量施用。
[0009]在一个方面，提供了用于治疗癌症的ICOS结合蛋白或其抗原结合部分，其中所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分将以约0.08 mg至约240 mg的剂量施用且将与PD1拮抗剂同时或序贯施用。
[0010]在一个方面，提供了激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分将以约0.08 mg至约240 mg的剂量施用且将与PD1拮抗剂同时或序贯施用。
[0011]在另一个方面，提供了药物试剂盒，其包括约0.08 mg至约240 mg的ICOS结合蛋白或其抗原结合部分和PD1拮抗剂。
附图说明
[0012]图1是显示研究设计的图。
[0013]图2是显示按队列和剂量的患者处理的表。
[0014]图3是显示患者和疾病特征的表。
[0015]图4是显示治疗相关的不利事件（AEs）（在≥3名患者中）的表。
[0016]图5A
‑
5C是显示研究治疗的持续时间：个体患者数据的图。图5A显示了单一疗法剂量递增（escalation）队列。图5B显示了PK/PD队列。图5C显示了联合剂量递增队列。
[0017]图6A
‑
6B是显示PK和受体占用（occupancy）的图。图6A显示了从0.01 mg/kg至3 mg/kg的与剂量呈比例的PK；在单一疗法和与派姆单抗（pembrolizumab）联合之间无PK差异。图6B显示对应于H2L5 IgG4PE最大血浆浓度的峰值CD4
+
受体占用；对于CD8+受体占用具有相似的关系（数据未显示）。
[0018]图7是患者1（H2L5 IgG4PE单一疗法治疗）的一组扫描。
[0019]图8是患者2（H2L5 IgG4PE加派姆单抗联合治疗）的扫描组。
[0020]图9是鳞状NSCLC患者（H2L5 IgG4PE/派姆单抗联合治疗）的一组扫描。
[0021]图10A
‑
10C是显示药物代谢动力学研究结果的图。图10A显示了从0.01 mg/kg至3 mg/kg的与剂量呈比例的药物代谢动力学（PK）；在单一疗法和与派姆单抗联合之间无PK差异；第1A部分：N=2（0.01）、8（0.03）、15（0.1）、28（0.3）、88（1.0）、16（3.0）。第2A部分：N=5（0.01）、5（0.03）、5（0.1）、163（0.3）、21（1.0）和8（3.0）。图10B显示对应于H2L5 IgG4PE最大血浆浓度的峰值CD4
+
受体占用（RO）；对于CD8
+
受体占用具有相似的关系（数据未显示）；N=5（0.03）、14（0.1）、24（0.3）、77（1.0）、11（3.0）和5（10）。图10C显示了在两个给药间隔期间以H2L5 IgG4PE 0.3 mg/kg和1.0 mg/kg单一疗法对与派姆单抗联合的CD4
+ RO；第1A部分（单一疗法），第2A部分（派姆单抗联合）。
[0022]图11是显示受体占用（RO）H2L5 IgG4PE浓度的图图12A至图12C是显示暴露
‑
应答表征的图。在HNSCC剂量递增和扩展队列中通过H2L5 IgG4PE暴露在9周时，图12A
‑
最佳总应答；图12B
‑
疾病控制率；和图12C
‑
观察到的肿瘤最长直径之和（SLD）与基线相比的百分比变化的回归举例说明了非统计学显著的弱关联（所有回归p
‑
值> 0.05）。AUC，曲线下面积；HNSCC，头颈部鳞状细胞癌；ORR，总应答率；DCR，疾病控制率；SLD，最长直径之和。
[0023]图13是显示细胞毒性T细胞与Treg之比的图。在1000
‑
10000 ng/mL的ICOS暴露和H2L5 IgG4PE
〜
0.3
‑
1.0 mg/kg，观察到与治疗前样品相比，在第6周治疗中可能有利的CD8:Treg比；ICOS（诱导型T细胞共刺激物），Treg（调节T细胞）；细胞毒性T细胞定义为CD3
+
CD8
+
；调节T细胞定义为CD3
+
CD4
+
FOXP3
+
。
[0024]图14A
‑
14B是显示剂量
‑
应答分析的图。图14A显示了MultiOmyx本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括以约0.08 mg至约240 mg的剂量向所述人施用激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分以及向所述人施用PD1拮抗剂。2.用于同时或序贯用于治疗癌症的激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分和PD1拮抗剂，其中所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分将以约0.08 mg至约240 mg的剂量施用。3.用于治疗癌症的激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分，其中所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分将以约0.08 mg至约240 mg的剂量施用且将与PD1拮抗剂同时或序贯施用。4.激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述激动剂ICOS结合蛋白或其抗原结合部分将以约0.08 mg至约240 mg的剂量施用且将与PD1拮抗剂同时或序贯施用。5.权利要求1
‑
4任一项的方法、ICOS结合蛋白、ICOS结合蛋白和PD1拮抗剂或用途，其中所述PD1拮抗剂以约200 mg的剂量施用。6.药物试剂盒，其包括浓度为10 mg/ml的ICOS结合蛋白和/或其抗原结合部分和PD1拮抗剂。7.权利要求6的药物试剂盒，其中所述试剂盒包括约浓度为25 mg/ml的PD1拮抗剂。8.权利要求1
‑
7任一项的方法、ICOS结合蛋白、ICOS结合蛋白和PD1拮抗剂、用途或试剂盒，其中所述ICOS结合蛋白包含一个或多个：SEQ ID NO：1所示的CDRH1；SEQ ID NO：2所示的CDRH2；SEQ ID NO：3所示的CDRH3；SEQ ID NO：4所示的CDRL1；SEQ ID NO：5所示的CDRL2；SEQ ID NO：6所示的CDRL3；和/或在所述CDR中具有不多于两个氨基酸取代的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3中的一个或多个。9.权利要求1
‑
8任一项的方法、ICOS结合蛋白、ICOS结合蛋白和PD1拮抗剂、用途或试剂盒，其中所述ICOS结合蛋白包含VH结构域和/或VL结构域，所述VH结构域包含与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，所述VL结构域包含与SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白特异性结合人ICOS。10.权利要求1
‑
9任一项的方法、ICOS结合蛋白、ICOS结合蛋白和PD1拮抗剂、用途或试剂盒，其中所述ICOS结合蛋白包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO：1；SEQ ID NO：2；和SEQ ID NO：3中的一个或多个，且其中所述ICOS结合蛋白包含轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：4；SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中的一个或多个。11.权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：MSD国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：