雌甾-1,3,5(10)-三烯类化合物其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了具有通式(I)所示结构的雌甾

【技术实现步骤摘要】
雌甾
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1，3，5(10)
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三烯类化合物其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及雌甾
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1，3，5(10)
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三烯类化合物、制备方法和用途。

技术介绍

[0002]研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。在正常情况下，雌激素与雌激素受体(ER)结合后，对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用，如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响：如保持骨密度和减少骨质疏松症发生的风险，通过降低胆固醇水平来保护心血管系统，并能调节认知功能和行为。
[0003]而在病理条件下，在雌激素的作用下，乳腺细胞异常增殖，最终恶化为肿瘤细胞。ER
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(+)型乳腺癌一种雌激素依赖性的多发性肿瘤，严重危害女性健康。相关研究揭示雌激素与ER结合会促进乳腺癌细胞生长。经典的ER介导信号传导通路如下：雌激素在胞浆中与ER结合后，促使ER从热休克蛋白上解离，然后雌激素与其受体形成的复合物[Estradiol(E2)
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ER]构象发生变化并使受体发生同源二聚体化，这种同源二聚体复合物与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集相关共激活因子，启动靶基因的转录，促进乳腺癌细胞的增殖。
[0004]雌激素受体(ER)与其内源性的配体E2发生特异性结合后，可通过激发雌激素受体介导的相关信号通路来调控乳腺上皮细胞的增殖、分化和凋亡，如果信号通路出现异常，会引发相关基因表达紊乱，进而导致乳腺上皮细胞过度生长和繁殖，最终诱导雌激素依赖性的肿瘤发生，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。ERα已被证实能够促进乳腺癌的增长和繁殖，其作为有效的乳腺癌治疗靶点一直被广泛研究。选择性雌激素受体降解剂(Selective Estrogen Receptor Degraders，SERDs)是一类靶向ERα的小分子，也可以称为ERα的完全拮抗剂(Pure antagonists)，它们不具有组织选择性，可以完全抑制ERα活性并通过降解ERα降低其表达水平。氟维司群(Fulvestrant)作为目前唯一被批准上市的SERD，于1992年被首次报道，并于2002年被FDA批准用于绝经后妇女经抗雌激素疗法治疗无效的晚期转移性ERα+乳腺癌的治疗。Fulvestrant作为E2结构类似物，7α
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位长链的引入使分子产生ERα抑制活性同时能稳定其构象，促使ERα通过体内的泛素化途径被降解，从而降低其表达水平。除Fulvestrant外，还有一些其他甾体类ERα完全拮抗剂的报道，但都未能进入临床研究，分析原因可能是因为这类分子的母核为刚性甾体结构，导致它们水溶性较差；Fulvestrant也由于水溶性差的原因无法口服给药，只能通过肌肉注射给药，并且Fulvestrant在体内的生物利用度较低，即使给药剂量已由最初批准的每月250mg增加为每月500mg，该药物在体内对ERα的降解活性仍然弱于体外研究，从而限制其在临床上进一步的应用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种具有良好的ERα拮抗和降解活性的雌甾
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1，3，5(10)
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三
烯类化合物，该类化合物可对于ER
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(+)型乳腺癌的有治疗作用。
[0006]本专利技术的另一目的是提供所述具有良好的ERα拮抗和降解活性的雌甾
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1，3，5(10)
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三烯类化合物的制备方法和用途。
[0007]本专利技术提供的具有通式(I)的雌甾
‑
1，3，5(10)
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三烯类化合物。
[0008][0009]其中，R1、R2各自独立地代表
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OH，
‑
CF3或
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OCH3；
[0010]R3选自R3‑1或R3‑2，结构如下：
[0011][0012]R5代表
‑
OH，
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NH2，
‑
CF3或包含
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OH，
‑
NH
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，
‑
CF3的碳数为2～6的直链或支链饱和取代烷基；
[0013]R4代表11β
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OH或9，11位上的碳碳双键。
[0014]进一步地，
[0015]R1、R2各自独立地代表
‑
OH或
‑
OCH3；
[0016]R3选自R3‑1或R3‑2，结构如下：
[0017][0018]R5代
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OH，
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NH
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(CH2)2‑
OH，
‑
NH
‑
(CH2)3‑
OH，
‑
NH
‑
(CH2)4‑
OH，
‑
NH
‑
(CH2)5‑
OH，
‑
NH
‑
CH2‑
CF3；
[0019]R4代表11β
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OH或9，11位上的碳碳双键。
[0020]进一步地，
[0021]R1、R2各自独立地代表
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OH；
[0022]R3选自R3‑1时，则R5代表
‑
OH；
[0023]R3选自R2‑2时，则R4代表9，11上的碳碳双键。
[0024][0025]本专利技术的优选化合物如下：
[0026][0027][0028][0029]一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1
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4中任一项所述
具有通式(I)所示结构的雌甾
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1，3，5(10)
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三烯衍生物、其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
[0030]具有通式(I)所示结构的雌甾
‑
1，3，5(10)
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三烯衍生物、其药学上可接受的盐在制备治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
[0031]进一步地，雌激素受体相关疾病为依赖于雌激素的细胞增殖、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
[0032]药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
[0033]本专利技术通式化合物形成的药学上可接受的盐和同样包括在本专利技术内。
[0034]本专利技术提供雌甾
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1，3，5(10)
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三烯类化合物合成方法。所述制备方法包括路线1、路线2以及路线3。
[0035]路线1：
[0036][0037]反应条件：a)DDQ，65℃，10h，50％；b)NaOH，NaBH4，r.t.，2h 80％；c)DIPEA，MOMCl，r.t.，1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)所示结构的雌甾
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1，3，5(10)
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三烯衍生物、其药学上可接受的盐：其中，R1、R2各自独立地代表
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OH，
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CF3或
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OCH3；R3选自R3‑1或R3‑2，结构如下：R5代表
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OH，
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NH2，
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CF3或包含
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OH，
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NH
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，
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CF3的碳数为2～6的直链或支链饱和取代烷基；R4代表11β
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OH或9，11上的碳碳双键。2.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的雌甾
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1，3，5(10)
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三烯衍生物、其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2各自独立地代表
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OH或
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OCH3；R3选自R3‑1或R3‑2，结构如下：R5代
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OH，
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NH
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(CH2)2‑
OH，
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NH
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(CH2)3‑
OH，
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NH
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(CH2)4‑
OH，
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NH
‑
(CH2)5‑
OH，
‑
NH
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【专利技术属性】
技术研发人员：向华，王鑫，路翔，邹琳，张洪浩，黎定杰，周梓添，刘莫非，段宇晴，宋珂，陈明琪，陈德英，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：