一种替格瑞洛重要中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，涉及一种替格瑞洛重要中间体的制备方法，具体涉及一种替格瑞洛重要中间体(S)

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛重要中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，涉及一种替格瑞洛重要中间体的制备方法，具体涉及一种替格瑞洛重要中间体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的合成制备方法。

技术介绍

[0002]替格瑞洛(Ticagrelor)是当前具有选择性的小分子抗凝血药，该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状，降低血栓性心血管事件的发生率。
[0003]替格瑞洛的化学结构如下：
[0004][0005](1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)是合成替格瑞洛过程中的重要中间体，现主要的合成路线如下：
[0006][0007]该路线中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)的制备方法最早由专利WO 2008018822公开。以邻二氟苯为起始原料(I)，与氯乙酰氯发生傅-克酰化反应得化合物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(II)，经CBS还原得到手性化合物(S)-2-氯
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1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)，再经环丙烷化反应得化合物(IV)，化合物(IV)经氨解、霍夫曼降解制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)。
[0008](S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)的合成是制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)的关键。由于该方法中CBS还原反应的催化剂性质不稳定，未商品化，需要原
位制备，从而增加了操作工序，不利于工业化生产；并且该反应在后处理时放出恶臭的二甲硫醚气体，对环境不友好，也不利于生产的劳动保护。此外，该方法在CBS还原中的化合物III的ee值为76％，最后得到的关键中间体 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺ee值为81％，光学纯度较差。
[0009]此后，在专利CN104974017A中，对该工艺CBS还原反应进行了优化，将ee 值由76％提高至98-99％。由于该反应对反应条件的控制较为严苛，反应放大时淬灭反应放热剧烈，存在明显的安全隐患。后续也有一些专利(CN 107814692 A， CN 107892693A，CN 108083997A)对CBS还原反应及其它步骤进行了优化，但未能从根本上解决问题。
[0010]上述的方法得到手性化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)为化学法，通过生物催化法也可以对氯代酮衍生物(II)进行不对称还原得到手性氯代醇(III)。在 CN201610051136.4中，吴中柳等人报道ChKRED20羰基还原酶，可立体选择性还原本专利技术所述底物。专利CN 106701840 A、WO 2018/090929Al、CN 107686447 A等报道了手性氯乙醇的生物酶催化还原技术。酶催化方法虽然有比较好的立体控制性，但有时需要在两相介质中反应，大多数情况下不能够转化完全，原料损耗较大，此外，酶的用量也很大，产生的废水量较大。
[0011]由此可见，化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成是药物替格瑞洛的关键中间体，高效合成其手性前体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)是该路线中关键步骤。现有技术方案中存在立体选择性差、反应活性低、原料损耗大以及合成工艺复杂的问题。本专利技术中通过发展高效、绿色、高立体选择性的方法和工艺，提高替格瑞洛中间体的合成效率。

技术实现思路

[0012]鉴于现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种替格瑞洛重要中间体(S)-2-氯
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1-(3,4-二氟苯基)乙醇的合成制备方法。具体的，本专利技术通过以下技术方案来实现：
[0013]一种替格瑞洛重要中间体的制备方法，合成路线包括：
[0014]具体地，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
[0015][0016]催化剂cat.X中，R1选自氢(H)、甲基(Me)、三氟甲基(CF3)、氟(F)等基团。 R2选自对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、樟脑-10-磺酰基(Cs) 等基团。
[0017]作为本专利技术的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
[0018][0019]作为本专利技术的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的溶剂优选为EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、
i
PrOH、(HOCH2)2、THF、PhMe 等。
[0020]作为本专利技术的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的氢源优选为HCOOH/Et3N、HCOOH/DIPEA、HCOOH/
i
Pr2NH、HCOOH/Et2NH、 HCOOH/HCOOK、HCOOH/HCOONa。
[0021]作为本专利技术的一种优选技术方案，溶剂为优选醇类溶剂，更优选溶剂为 EtOH、EtOH/H2O(1:1，体积比)、或MeOH。前述氢源中两物质的比例(摩尔比) 优选为5:2。
[0022]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述氢源的使用量优选为相对于式(II) 1.0-5.0当量，更优选3.0当量的[H]。
[0023]作为本专利技术的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的S/C优选为1000-10000。
[0024]作为本专利技术的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的反应温度优选为20-50℃。
[0025]作为本专利技术的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的反应时间优选为3h-30h。
[0026]本专利技术相对于现有技术的有益效果包括：
[0027]本专利技术利用不对称转移催化技术，所合成的中间体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基) 乙醇(III)和现有的类似中间体制备方法相比，操作简便，收率大幅提高，产物的非对映选
择性比例达到98％ee。
[0028]另外，催化剂用量少且催化效率高，改善了反应活性，原料损耗少，使替格瑞洛的整体合成工艺操作简便、降低废弃物排放、成本大幅下降，易于产业化应用。
[0029]从实验结果发现，不同配体应用于本专利技术中间体的合成时，在收率和转化率表现出一定的特异性。
[0030]附图专利技术
[0031]图1，替格瑞洛重要中间体合成路线示意图。
[0032]图2，手性化合物III的HPLC谱图。
[0033]图3，消旋化合物III的HPLC谱图。
具体实施方式
[0034]下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步详细的描述，但专利技术的实施方式不限于此。
[0035]实施例1
[0036]在温度为30℃下，在氩气或氮气保护下，将化合物II(0.2mmol)在乙醇(1mL) 中，加入催化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛重要中间体的制备方法，其特征在于，合成路线包括：具体地，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：催化剂cat.X中，R1选自氢(H)、甲基(Me)、三氟甲基(CF3)、氟(F)；R2选自对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、樟脑-10-磺酰基(Cs)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的溶剂选自EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、
i
PrOH、(HOCH2)2、THF、PhMe。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的氢源选自HCOOH/Et3N、HCOOH/DIPEA、HCOOH/
i
Pr2NH、HCOOH/Et2NH、HCOOH/HCOOK、HCOOH/HCOONa。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，高爽，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：