修饰的抗体制造技术

本文提供了抗体构建体分子，其包含(i)Fc受体结合位点、(ii)抗原结合位点和(iii)位于(i)与(ii)之间的间隔区部分，其中该间隔区部分用来增加(i)与(ii)之间的距离，以便与缺乏(iii)的抗体变体相比降低该分子的激动活性。公开了可以通过引入间隔区部分来去激动的各种抗体。特别感兴趣的是通过引入间隔区部分而去激动的激动性检查点靶向抗体。去激动的激动性检查点靶向抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰的抗体
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月17日提交的第1820547.6号英国申请的权益，该英国申请通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术总体上涉及降低抗体或其抗原结合片段的激动活性的方法和途径，以及此类修饰的抗体。

技术介绍

[0004]导致淋巴细胞激活和存活的决定不仅取决于抗原识别，还取决于来自使细胞适应其环境的激活或抑制性共受体的信号的整合。对这些过程的了解导致了免疫抑制抗体的开发，这些抗体掩盖了激活受体的配体，如CD28，以及“检查点抑制剂”，其通过与抑制性受体如PD
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1结合，从而阻断天然配体的接合，来增强抗肿瘤反应。阻断配体接合被认为能阻止检查点受体引起的信号传导。
[0005]然而，在动物肿瘤模型中发现，阻断免疫检查点抗体在阻止肿瘤生长方面不如完全删除PD
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1基因那样有效(US7,595,048)，这提示抗体在阻止信号传导方面并不完全有效。
[0006]观察到针对人PD
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1制备的第一种阻断抗体具有有效的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体变体分子，其包含(i)Fc受体结合位点、(ii)抗原结合位点和(iii)位于(i)与(ii)之间的间隔区部分，其中所述间隔区部分用来增加(i)与(ii)之间的距离，并且与缺乏(iii)的抗体变体相比降低所述分子的激动活性。2.根据权利要求1所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分增加所述分子的整体尺寸。3.根据权利要求1或2所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分位于所述抗原结合位点与所述Fc受体结合位点之间的恒定域中。4.根据权利要求1或2所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分位于所述抗体的铰链区中。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中当所述抗体变体与其抗原结合时，由包含所述间隔区部分引起的所述抗体变体的尺寸增加使所述抗体变体的Fc受体结合位点远离膜。6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分是刚性间隔区部分。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分是多肽序列。8.根据权利要求7所述的抗体变体分子，其中所述多肽序列具有长持续长度。9.根据权利要求7或8所述的抗体变体分子，其中所述多肽序列是或包含粘蛋白或粘蛋白样多肽序列。10.根据权利要求7至9中任一项所述的抗体变体分子，其中所述多肽间隔区部分的存在使所述抗体的总长度增加了约40个氨基酸。11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分使所述抗体的整体尺寸增加了至少12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中所述间隔区部分的存在使所述抗体变体相对于缺乏所述间隔区部分的相同抗体的激动活性降低了至少25％。13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，当与其抗原结合时，所述抗体变体分子在空间上被排除在紧密接触之外。14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中所述抗体变体是人或人源化抗体。15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中根据权利要求所述的抗体变体是人单克隆抗体。16.根据前述权利要求中任一项所述的抗体变体分子，其中所述抗体变体是拮抗剂。17.根据权利要求16所述的抗体变体分子，其为检查点抑制剂，例如与选自下组的分子结合的检查点抑制剂：PD
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1、CTLA
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4、TIGIT、BTLA、PD

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙，
申请(专利权)人：牛津大学科技创新有限公司，
类型：发明
国别省市：