CD2/5/7敲除抗-CD2/5/7嵌合抗原受体T细胞针对T细胞淋巴瘤和白血病的用途制造技术

本发明专利技术包括用于治疗T细胞淋巴瘤和白血病的组合物和方法。在某些方面，组合物和方法包括靶向CD2、CD5或CD7的CAR T细胞和其中CD2、CD5或CD7已被敲除的修饰细胞。CD5或CD7已被敲除的修饰细胞。CD5或CD7已被敲除的修饰细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD2/5/7敲除抗
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CD2/5/7嵌合抗原受体T细胞针对T细胞淋巴瘤和白血病的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.第119(e)享有于2018年12月19日提交的美国临时专利申请第62/782,131号的优先权，其通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]T细胞淋巴瘤和白血病是源自T细胞祖细胞或分化的T细胞的侵袭性瘤。成熟或外周T细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的10％
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15％，或在美国每年有约7,000至10,000例。T细胞淋巴瘤和白血病预后不佳，且可用的治疗方法很少。嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法已证明对B细胞瘤有效，但将CAR T细胞成功扩展到T细胞恶性肿瘤是有问题的，因为大多数靶抗原在正常细胞和恶性细胞之间是共用的，导致CAR T细胞自相残杀。
[0004]需要用于治疗T细胞淋巴瘤和白血病的组合物和方法以及用于消除CAR T细胞自相残杀的方法。本专利技术解决了这种需要。

技术实现思路

[0005]如本文所述，本专利技术涉及利用靶向CD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在需要其的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向所述对象施用包含嵌合抗原受体(CAR)的第一修饰细胞，其中所述CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域，以及向所述对象施用第二修饰细胞，其中内源性CD5基因已被敲除。2.根据权利要求1所述的方法，其中使用CRISPR方法敲除所述内源性CD5基因。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述CRISPR方法是CRISPR/Cas9方法。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述CRISPR/Cas9方法利用包含SEQ ID NO:23的核苷酸序列的sgRNA。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域能够结合选自以下的抗原：CD5、CD19、CD2、CD7、肿瘤特异性抗原(TSA)、肿瘤相关抗原(TAA)、神经胶质瘤相关的抗原，癌胚抗原(CEA)、β
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人绒毛膜促性腺素、甲胎蛋白(AFP)、凝集素
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反应性AFP、甲状腺球蛋白、RAGE
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1、MN
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CA IX、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2(AS)、肠羧酸酯酶、mut hsp70
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2、M
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CSF、前列腺酶、前列腺
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特异性抗原(PSA)、PAP、NY
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ESO
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1、LAGE
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1a、p53、前列腺素、PSMA、Her2/neu、存活蛋白、端粒酶、前列腺癌肿瘤抗原
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1(PCTA
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1)、MAGE、ELF2M、中性白细胞弹性蛋白酶、ephrinB2、CD22、胰岛素生长因子(IGF)
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I、IGF
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II、IGF
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I受体、间皮素、MART
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1/MelanA(MART
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I)、gp100(Pmel 17)、酪氨酸酶、TRP
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1、TRP
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2、MAGE
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1、MAGE
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3、BAGE、GAGE
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1、GAGE
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2、p15、Ras、BCR
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ABL、E2A
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PRL、H4
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RET、IGH
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IGK、MYL
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RAR、EBVA、HPV抗原E6、HPV抗原E7、TSP
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180、MAGE
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4、MAGE
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5、MAGE
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6、RAGE、NY
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ESO、p185erbB2、p180erbB
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3、c
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met、nm
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23H1、PSA、TAG
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72、CA 19
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9、CA 72
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4、CAM 17.1、NuMa、K
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ras、β
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连环蛋白、CDK4、Mum
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1、p 15、p 16、43
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9F、5T4、791Tgp72、甲胎蛋白、beta
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HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA 15
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3\CA 27.29\BCAA、CA 195、CA 242、CA
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50、CAM43、CD68\P1、CO
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029、FGF
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5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp
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175、M344、MA
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50、MG7
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Ag、MOV18、NB/70K、NY
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CO
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1、RCAS1、SDCCAG16、TA
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90\Mac
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2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白、TAAL6、TAG72、TLP和TPS。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区(CDR)包含选自SEQ ID NO:31
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36、43
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48、53
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58、65
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70、83
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88和95
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100的氨基酸序列。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:29、41、51、63、75、81和93的氨基酸序列。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQ ID NO:30、42、52、64、76、82和94的氨基酸序列。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含scFv，所述scFv包含选自SEQ ID NO:27、28、39、40、50、61、62、73、74、79、80、91和92的氨基酸序列。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR包含选自SEQ ID NO:25、26、37、38、49、59、60、71、72、77、78、89和90的氨基酸序列。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR由选自SEQ ID NO:1至13的核酸序列编码。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CAR进一步包含自杀基因。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述自杀基因是iCaspase9。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二修饰细胞是T细胞。15.根据前述权利要求所述的方法，其中所述癌症包括T细胞淋巴瘤或T细胞白血病。16.根据前述权利要求所述的方法，其中所述癌症选自急性髓细胞样白血病(AML)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T
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ALL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。17.在需要其的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向所述对象施用包含嵌合抗原受体(CAR)的第一修饰细胞，其中所述CAR包含能够结合CD2的抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域，以及向所述对象施用第二修饰细胞，其中内源性CD2基因已被敲除。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包含选自SEQ ID NO:31
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36、43
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48、53
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58和65
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70的氨基酸序列。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:29、41、51和63的氨基酸序列。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQ ID NO:30、42、52和64的氨基酸序列。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述CAR抗原结合结构域包含scFv，所述scFv包含选自SEQ ID NO:27、28、39、40、50、61和62的氨基酸序列。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述CAR包含选自SEQ ID NO:25、26、37、38、49、59和60的氨基酸序列。23.根据权利要求18所述的方法，其中所述CAR由选自SEQ ID NO:1至7的核酸序列编码。24.在需要其的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向所述对象施用包含CAR的第一修饰细胞，其中所述CAR包含能够结合CD5的抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域，以及向所述对象施用第二修饰细胞，其中内源性CD5基因已被敲除。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区(CDR)包含选自SEQ ID NO:83
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88和95
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100的氨基酸序列。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:75、81和93的氨基酸序列。27.根据权利要求24所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQ ID NO:76、82和94的氨基酸序列。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述CAR的抗原结合结构域包含scFv，所述scFv包含选自SEQ ID NO:73、74、79、80、91和92的氨基酸序列。29.根据权利要求24所述的方法，其中所述CAR包含选自SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：