用于疾病治疗的方法技术

描述了肽及其用于治疗例如急性心肌梗死以及其它与细胞因子风暴相关联的病症的用途。以及其它与细胞因子风暴相关联的病症的用途。以及其它与细胞因子风暴相关联的病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于疾病治疗的方法
[0001]本申请是申请号为201680063220.6的中国专利申请的分案申请，该母案的申请日为2016年8月26日，专利技术名称为“用于疾病治疗的方法”。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2015年8月28日提交的临时专利申请系列号62/211,296的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0004]序列表
[0005]本申请包含序列表，其已经以ASCII格式经由EFS
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Web提交，并且据此全文以引用方式并入。创建于2012年12月31日的所述ASCII副本，名称为65292741.txt，并且大小为18,884字节。
专利

[0006]本公开提供利用分离和/或合成的具有出人意料的细胞保护特性的肽来治疗疾病的新方法，所述疾病包括急性心肌梗死(AMI)；痛风；局部缺血；中风；外伤性脑损伤；中毒性休克和心脏手术并发症。
[0007]专利技术背景
[0008]在美国和世界范围内，急性心肌梗死(AMI)一直是发病率及死亡率的主要原因。尽管当前早期再灌注的策略，许多患者仍在此期间早期死亡，并且存活的那些患者面临后期死于不利心脏重构、心力衰竭和突然死亡的风险。
[0009]许多出版物强调在AMI后接下来的2
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5年中，AMI中梗死面积与心力衰竭发展概率之间的关联。
[0010]患有ST段抬高性心肌梗死(STEMI)的患者尤其面临不利心脏重构、心力衰竭以及医院内和长期死亡率的高风险。虽然在STEMI的治疗方面已经有了显著的改善，但是早期死亡率的降低已经与STEMI后心力衰竭的发生率提高关联在一起。这可能反映了幸免于指示事件的更高风险患者以及人群老化和高血压及糖尿病的流行。在STEMI的30天内，超过20％的幸存者诊断患有心力衰竭，这是一种与高发病率、失能和死亡率相关联的疾病。
[0011]心力衰竭确实是主要的公共健康问题，影响大约5百万美国人，并且每年新增500,000例。与其它心血管疾病相比，心力衰竭的发生率和普遍性持续提高，并且心力衰竭现在是65岁人群的首要住院原因，所述人群也是快速增长的人口区段。虽然发生心力衰竭后的存活率也得到改善，但当前的疗法可减缓而非终止疾病的发展。受到功能容量、呼吸困难和疲劳的进行性症状、频繁入院和丧失生产能力的经济后果、以及增加的医疗护理成本的限制，心力衰竭对医疗保健强加了重大负担。
[0012]对开发用于最小化梗死面积并在AMI后预防心力衰竭的其它治疗存在迫切的需要。当前对STEMI的治疗包括通过恢复冠状动脉开放(即，血管成形术或纤维蛋白溶解)对缺血心肌的快速再灌注、预防再栓塞(即，抗血小板剂和抗凝剂)、和神经激素阻断(即，肾素
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血管紧张素
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醛固酮和肾上腺素能阻断剂)。虽然这些干预各自提供增加的益处并且显著降低了发病率及死亡率，但在STEMI后心力衰竭的发生率持续提高，表明当前的治疗范式仍遗
漏了一个或多个关键的病理生理机制。
[0013]因此，确定尽管最佳治疗但不利的心脏重构和心力衰竭仍然发展的机制是研究新干预方法的关键步骤，最终目标是减少STEMI后心力衰竭的发生率、负担和死亡率。
[0014]专利技术简述
[0015]已经意外地发现来自丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(Serpin)分子的C
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末端肽(例如短肽，SP16(SEQ ID NO：1))及其变体和衍生物作为有效的细胞保护剂在治疗与细胞因子风暴和/或梗死相关联的病症如AMI中起作用。以前已经表明这些肽具有抗炎特性(参见例如美国专利8,975,224)，这使得它们在治疗由于细胞因子风暴和/或梗死导致的细胞死亡相关联的病症中的功效出人意料。在相关的病症中，虽然未受控的炎症可能有助于疾病进程，但炎症依然是恢复所需的关键过程。这由以下事实证明：调节炎性反应作为例如急性心肌梗死(AMI)的治疗的许多尝试已经失败了。
[0016]相比之下且意外地，本文所述的肽：1)允许对炎性反应的治疗调节，2)提供细胞保护效应，并且3)减少梗死面积。这种活性组合提供治疗与细胞因子风暴和/或梗死相关联的病症的令人惊讶且意外的功效。如本文实施例所述，这种令人惊讶的功效与例如IL
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1拮抗剂的仅抗炎活性形成对比。
[0017]因此，提供了肽组合物、包含C
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末端丝氨酸蛋白酶抑制蛋白肽的药物组合物、以及使用所述肽治疗病症(包括与细胞因子风暴相关联的病症)和/或减少发生在多种病症(其中细胞保护是需要的)中，例如在与缺血再灌注损伤以及导致的病理的风险相关联的病症中的梗死的方法。这些肽的意外的细胞保护特性允许将包含此类肽的组合物用于新适应症，并且允许在与例如缺血再灌注损伤相关联的病症中进行预防性干预。
[0018]具体地，已经显示了在充分确立的急性心肌梗死(AMI)动物模型中由氨基酸序列VKFNKPFVFLMIEQNTK(SEQ ID NO：1)组成的SP16肽或者SP163MVKFNKPFVFLNleIEQNTK的新细胞保护功能。
[0019]因此，提供了包含分离的肽的组合物的新用途，所述肽包含氨基酸序列X1
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Z1
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F
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N
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K
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P
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F
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X2
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Z2
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X3
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Z3
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Q(SEQ ID NO：2)，基本上由其组成或由其组成，其中
[0020]X1为V或L；
[0021]X2为V、L或M或Nle；
[0022]X3为M、Nle、I或V；
[0023]Z1为任意氨基酸；
[0024]Z2为任意两个氨基酸的序列；并且
[0025]Z3为任意五个氨基酸的序列，并且其中分离的肽由37个或更少的氨基酸组成。
[0026]可利用一种或多种非天然的肽键或氨基酸或者通过附接到肽官能团如聚乙二醇(PEG)，修饰所述肽以延长贮藏期限和/或生物利用率。
[0027]该组合物还可包含载体，诸如药学上可接受的载体。
[0028]在本文所述的任何实施方案的一个方面是如下方法：1)治疗与细胞因子风暴相关联的疾病，2)减少梗死面积，和/或3)治疗急性心肌梗死(AMI)，该方法包括将包含肽的药物组合物给予患有疾病的人类受试者，所述肽选自：
[0029](a)包含氨基酸序列X1
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Z1
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F
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N
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K
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P
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F
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X2
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Z2
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X3
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Z3
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Q(SEQ ID NO：2)的肽，其中
[0030]X1为V本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗与细胞因子风暴相关联的疾病的方法，所述方法包括向患有所述疾病的人类受试者给予包含肽的药物组合物，所述肽选自：(i)包含氨基酸序列X1
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Z1
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F
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N
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K
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P
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F
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X2
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Z2
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X3
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Z3
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Q(SEQ ID NO：2)的肽，其中X1为V或L；X2为V、L、Nle或M；X3为M、Nle、I或V；Z1为任意氨基酸；Z2为任意两个氨基酸的序列；并且Z3为任意五个氨基酸的序列，并且其中所述肽包含37个或更少的氨基酸；(j)包含氨基酸序列VKFNKPFVFLMIEQNTK(SEQ ID NO：1)的肽；(k)基本上由氨基酸序列X1
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Z1
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：赛品制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：