IL-36β的抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术IL

【技术实现步骤摘要】
IL
‑
36
β
的抗肿瘤应用


[0001]本专利技术涉及生物
，尤其是涉及一种IL
‑
36β的抗肿瘤应用。

技术介绍

[0002]IL
‑
36家族成员是IL
‑
1家族的成员，包括IL
‑
36α(IL
‑
1F6)、IL
‑
36β(IL
‑
1F8)和IL
‑
36γ(IL
‑
1F9)，它们具有共同的受体IL
‑
36R及辅助性受体IL
‑
1RAcP，其介导的信号统称为IL
‑
36/IL
‑
36R。IL
‑
1家族目前共有11个成员，其中IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
18、IL
‑
33、IL
‑
36α、IL
‑
36β和IL
‑
36γ能够刺激和介导炎症反应，而IL
‑
1Ra，IL
‑
36Ra(1F5)，IL
‑
38及IL
‑
37(IL
‑
1F7)作为它们的阻断剂或抗炎因子则可以调节机体炎症反应的平衡。IL
‑
36Ra的拮抗作用类似于IL
‑
1Ra对IL
‑
1的抑制作用。IL
‑
36Ra与IL
‑
36R结合，阻止IL
‑
36R与IL
‑
1RAcP的结合，并激活一种功能性的信号复合物。IL
‑
36激动剂通过细胞内信号级联激活核因子
‑
κB(NF
‑
κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)来诱导炎症反应，与之相反，IL
‑
36Ra通过与IL
‑
36R结合抑制IL
‑
36/IL
‑
36R信号的激活进而抑制促炎信号的转导。由于IL
‑
36R表达于DC和CD4
+
T细胞等，故IL
‑
36不仅能刺激天然免疫细胞进一步对特异性免疫应答产生影响，而且还能通过直接作用于T细胞参与特异性免疫细胞介导的免疫反应。譬如：相关研究阐明了IL
‑
36β可刺激小鼠骨髓来源的树突状细胞(BMDC)，上调炎症因子IL
‑
6、IL
‑
12p40、TNF
‑
α、IL
‑
12p35、IL
‑
1β、GM
‑
CSF、IL
‑
23p19和趋化因子CXCL1、CCL1、CXCL10，以及环氧合酶2(COX2)和一氧化氮合酶2(NOS2)的表达，并增加BMDC表面共刺激分子CD80、CD86和MHC
‑
II的表达。
[0003]到目前为止，已经发现CD8
+
T细胞可分化为如下几类亚群：传统的分泌IFN
‑
γ的Tc1、分泌白细胞介素
‑
4(IL
‑
4)的Tc2、分泌白细胞介素
‑
9(IL
‑
9)的Tc9、分泌白细胞介素
‑
17(IL
‑
17)的Tc17和分泌白细胞介素
‑
22(IL
‑
22)的Tc22。Tc2细胞有别于Tc1，其不能产生IFN
‑
γ，但可以分泌其他细胞因子比如IL
‑
4、IL
‑
5、和IL
‑
13，可促进IgE的产生及嗜酸性粒细胞的招募。各细胞亚群中，因为Tc1细胞能更有效地迁移到病变区域，分泌IFN
‑
γ并杀死肿瘤细胞，所以Tc1细胞是杀伤肿瘤最主要的效应性免疫细胞，同时Tc1也是肿瘤过继性免疫治疗中最常选择的细胞类型之一。更重要的是，与Tc2细胞相比，Tc1有着更高效的细胞毒性作用，展现出了更强大的抗肿瘤作用，提高了Ⅰ型免疫反应，因而Tc1在肿瘤免疫治疗方面显示出巨大的潜力。
[0004]细胞因子(CK)是由T、B淋巴细胞等免疫细胞和内皮、表皮细胞等非免疫细胞经刺激而合成、分泌，具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。其在体内可以调控机体的免疫应答。虽然由肿瘤抗原诱导和激活的免疫细胞及其分泌的效应性细胞因子与细胞毒性分子可以抑制和清除肿瘤，但是肿瘤细胞仍可通过多种机制抑制免疫应答，产生免疫逃逸作用。譬如在肿瘤微环境中：肿瘤细胞不仅可以通过上调浸润性CD8
+
T细胞表面免疫卡控点分子PD
‑
1、T细胞免疫球蛋白粘蛋白
‑
3(TIM
‑
3)等使之处于免疫无能状态，同时也可诱导抑制性细胞群体调节性T细胞(Treg)、髓系来源抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的增加和抑制性细胞因子IL
‑
10、转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)等的产生，下调自身肿瘤抗原、主要组织相容性复合物
‑Ⅰ
(MHC
‑
I)、共刺激分子B7
‑
1的表达，异常表达共抑制分子PD
‑
L1、B7
‑
H4等，来抑
制CD8
+
T细胞等介导的抗肿瘤免疫应答作用。因此，通过有效的方法来促进TILs的活化、改变免疫抑制状态，增强肿瘤特异性免疫应答，是癌症免疫治疗的一个可行方向。细胞因子疗法通过激活肿瘤患者的免疫系统来抑制肿瘤，已经成为一种重要的免疫治疗方法，并不断展现出极具价值的应用前景。近年来，研究发现白细胞介素家族成员IL
‑
36可显著促进T细胞功能，并在肿瘤免疫应答中发挥着显著性作用。目前，关于IL
‑
36β在促进Tc1细胞效应功能从而应用于肿瘤过继免疫治疗方面的作用尚未任何报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种IL
‑
36β在刺激Tc1细胞效应功能，使其呈现出不易耗竭的表型及其肿瘤过继性免疫治疗效应中一系列相关应用。
[0006]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：IL
‑
36β在促进Tc1细胞功能和/或在制备促进Tc1细胞功能的产品中的应用。通过相关试验验证了IL
‑
36β可在基因水平上促进Tc1细胞的效应性特征，在具体试验结果中，与经典的Tc1分化所需细胞因子条件(即IL
‑
12和anti
‑
IL
‑
4)相比，在此基础上联合IL
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.IL
‑
36β在促进Tc1细胞功能和/或在制备促进Tc1细胞功能的产品中的应用。2.IL
‑
36β在制备IFN
‑
γ和/或GzmA中的应用和/或在制备能够提高IFN
‑
γ和/或GzmA表达水平的产品中的应用。3.IL
‑
36β在制备Tc1细胞相关细胞因子、效应分子、共刺激分子、卡控点分子、转录因子中任意一种或多种物质中的应用和/或制备能够提高Tc1细胞相关细胞因子、效应分子、共刺激分子和转录因子中任意一种或多种物质表达水平的产品中的应用。4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述Tc1细胞相关细胞因子选自IL
‑
2、IL
‑
6、IL
‑
17A、IL

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪峰，李慕瑶，朱启泰，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：