与白细胞介素-17A及肿瘤坏死因子-α特异性结合的双靶向抗体制造技术

本发明专利技术涉及与白细胞介素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与白细胞介素
‑
17A及肿瘤坏死因子
‑
α
特异性结合的双靶向抗体


[0001]本专利技术涉及与白细胞介素
‑
17A(IL
‑
17A)及肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)特异性结合的双靶向抗体及其用途。

技术介绍

[0002]肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α，tumor necrosis factor
‑
alpha)为从活化的巨噬细胞和CD4+T细胞、NK细胞等的免疫细胞生产的炎症性细胞因子，起到通过调节免疫细胞来调节炎症反应的作用。肿瘤坏死因子
‑
α对于一部分肿瘤细胞诱导出血性坏死和细胞凋亡，促进T
‑
细胞的增殖，促进B
‑
细胞的分化和增殖，由此激活免疫反应(Biotherapy.3(2):103
‑
11,1991)。肿瘤坏死因子
‑
α是正常免疫反应的重要细胞因子，但当在体内出现肿瘤坏死因子
‑
α的过度表达等的失衡时，发生各种自身免疫反应。并且，作为促炎性细胞因子，在发生自身免疫反应的部位增加其他细胞因子来加速其症状(Annu Rev Immunol.14:397
‑
440,1996；Inflamm Bowel Dis.5(2):119
‑
33,1999)。
[0003]为了治疗及缓解这种自身免疫疾病，研发了各种肿瘤坏死因子
‑
α抑制剂，代表性的是英夫利西单抗(Infliximab；商品名：瑞米凯德(Remicade))、阿达木单抗(Adalimumab；商品名：修美乐(Humira))、依那西普(Etanercept；商品名：恩利(Enbrel))等。但是，自身免疫疾病患者的10％～30％对于肿瘤坏死因子
‑
α抑制剂治疗无效，对于肿瘤坏死因子
‑
α抑制剂治疗有效的约60％的患者出现疗效下降，因此需要增加剂量或更换代替疗法(Rheumatology(Oxford).46(7):1153
‑
6,2007；Ann Rheum Dis.65(6):746
‑
52,2006)。
[0004]白细胞介素
‑
17(IL
‑
17，interleukin
‑
17A)为代表性炎症性细胞因子，由以T辅助17(T helper17)细胞而周知的Th细胞组生产(J ExpMed.1；183(6):2593
‑
603,1996)。白细胞介素
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17由白细胞介素
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17A、白细胞介素
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17B(IL
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17B)、白细胞介素
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17C(IL
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17C)、白细胞介素
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17D(IL
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17D)、白细胞介素
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17E(IL
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17E)及白细胞介素
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17F(IL
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17F)的共6个家族(family)组成，尤其，白细胞介素
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17F与白细胞介素
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17A的同源性最高。白细胞介素
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17A和白细胞介素
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17F分别形成同源二聚体或形成相互结合的异源二聚体。形成二聚体的白细胞介素
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17与作为受体的白细胞介素
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17R(IL
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17R)结合，白细胞介素
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17R具有白细胞介素
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17RA(IL
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17RA)、白细胞介素
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17RB(IL
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17RB)、白细胞介素
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17RC(IL
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17RC)、白细胞介素
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17RD(IL
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17RD)及白细胞介素
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17RE(IL
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17RE)的5种亚型(subtype)。若白细胞介素
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17与作为受体的白细胞介素
‑
17R结合，则激活诱导趋化因子的信号传递系统，趋化因子将单核细胞、嗜中性粒细胞等的免疫细胞诱导至炎症部位。白细胞介素
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17与肿瘤坏死因子
‑
α和白细胞介素
‑
1(IL
‑
1)等一同作用，在各种自身免疫疾病发病机制中确认它们的信号传递系统(J Invest Dermatol.131(3):677
‑
87,2011；N Engl J Med.27；361(9):888
‑
98,2009；J Invest Dermatol.133(1):17
‑
26,2013)。
[0005]已研发了用于治疗及缓解白细胞介素
‑
17介导的自身免疫疾病的白细胞介素
‑
17抑制剂，并批准用作医药品。2015年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了作为白细胞
介素
‑
17抑制单克隆抗体的苏金单抗(secukinumab；商品名：可善挺(Cosentyx))，用于治疗重症斑块型银屑病。
[0006]有趣的是，在第三期临床试验中，苏金单抗以利用肿瘤坏死因子
‑
α抑制剂难以治疗的强直性脊柱炎患者为对象进行了试验，根据给药方式，ASAS20反应率为45.5％至58.8％。与以往的未给药肿瘤坏死因子
‑
α抑制剂的患者的根据给药方式的ASAS20反应率为60％、66.3％相比，与以往是否与肿瘤坏死因子
‑
α抑制剂接触无关地，苏金单抗对于活性强直性脊柱炎患者有效(2014ACR/ARHP annual meeting,ABSTRACT NUMBER:819)。但是，ASAS20未反应率依然为40％，ASAS40未反应率依然为60％，这表示需要对于相应疾病得以改善的治疗剂。
[0007]由于这种原因，对于强直性脊柱炎及中轴型脊柱炎等，考虑肿瘤坏死因子
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α抑制剂及白细胞介素
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17抑制剂的优秀功效，期待强化功效、且解决副作用问题的联合(combination)治疗(Rheumatology(Oxford).55(suppl 2):ii38
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ii42,2016)。并且，据报告，对于以往的抗肿瘤坏死因子
‑
α治疗法或抗白细胞介素
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17治疗法的单靶向抗体具有不适反应的患者，需要改用双特异性药物(Rheumatology(Oxford).2017Oct 12)。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与白细胞介素
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17A及肿瘤坏死因子
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α特异性结合的双靶向抗体，包含与白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段及与肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，上述与白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含：(i)，SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:8的重链互补决定区1，选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:9及SEQ ID NO:11组成的组中的重链互补决定区2，以及选自由SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:10组成的组中的重链互补决定区3；以及(ii)，SEQ ID NO:12的轻链互补决定区1、SEQ ID NO:13的轻链互补决定区2及SEQ ID NO:14的轻链互补决定区3。2.根据权利要求1所述的与白细胞介素
‑
17A及肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的双靶向抗体，其特征在于，与上述白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1的重链互补决定区1、SEQ ID NO:2的重链互补决定区2及SEQ ID NO:3的重链互补决定区3；SEQ ID NO:1的重链互补决定区1、SEQ ID NO:4的重链互补决定区2及SEQ ID NO:5的重链互补决定区3；SEQ ID NO:1的重链互补决定区1、SEQ ID NO:4的重链互补决定区2及SEQ ID NO:6的重链互补决定区3；SEQ ID NO:1的重链互补决定区1、SEQ ID NO:4的重链互补决定区2及SEQ ID NO:7的重链互补决定区3；SEQ ID NO:8的重链互补决定区1、SEQ ID NO:9的重链互补决定区2及SEQ ID NO:10的重链互补决定区3；或者SEQ ID NO:8的重链互补决定区1、SEQ ID NO:11的重链互补决定区2及SEQ ID NO:10的重链互补决定区3。3.根据权利要求1所述的与白细胞介素
‑
17A及肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的双靶向抗体，其特征在于，与上述白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:15至SEQ ID NO:26组成的组中的重链可变区骨架区。4.根据权利要求3所述的与白细胞介素
‑
17A及肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的双靶向抗体，其特征在于，与上述白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含选自由如下的骨架区组成的组中的重链可变区骨架区：SEQ ID NO:15的骨架区1、SEQ ID NO:16的骨架区2、SEQ ID NO:17的骨架区3及SEQ ID NO:18的骨架区4；SEQ ID NO:19的骨架区1、SEQ ID NO:16的骨架区2、SEQ ID NO:20的骨架区3及SEQ ID NO:21的骨架区4；SEQ ID NO:22的骨架区1、SEQ ID NO:23的骨架区2、SEQ ID NO:24的骨架区3及SEQ ID NO:25的骨架区4；以及SEQ ID NO:22的骨架区1、SEQ ID NO:26的骨架区2、SEQ ID NO:24的骨架区3及SEQ ID NO:25的骨架区4。5.根据权利要求1所述的与白细胞介素
‑
17A及肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的双靶向抗
体，其特征在于，与上述白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:27至SEQ ID NO:33组成的组中的轻链可变区骨架区。6.根据权利要求5所述的与白细胞介素
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17A及肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的双靶向抗体，其特征在于，与上述白细胞介素
‑
17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含如下的轻链可变区骨架区：SEQ ID NO:27的骨架区1、SEQ ID NO:28的骨架区2、SEQ ID NO:29的骨架区3及SEQ ID NO:30的骨架区4；或者SEQ ID NO:31的骨架区1、SEQ ID NO:32的骨架区2、SEQ ID NO:33的骨架区3及SEQ ID NO:30的骨架区4。7.根据权利要求1所述的与白细胞介素
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17A及肿瘤坏死因子
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α特异性结合的双靶向抗体，其特征在于，与上述白细胞介素
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17A特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含：选自由SEQ ID NO:34至SEQ ID NO:39组成的组中的重链可变区；以及SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:41的轻链可变区。8.根据权利要求1所述的与白细胞介素
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17A及肿瘤坏死因子
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α特异性结合的双靶向抗体，其特征在于，与肿瘤坏死因子
‑
α特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含：(i)，SEQ ID NO:54的重链互补决定区1、SEQ ID NO:55的重链互补决定区2及SEQ ID NO:56的重链互补决定区3，以及SEQ ID NO:57的轻链互...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹载烽，田殷英，白基善，刘奭镐，朴范灿，朴荣祐，
申请(专利权)人：Y生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：