制备4-氨基-5-甲基吡啶酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备方法中间体式(I)的4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备4
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氨基
‑5‑
甲基吡啶酮的方法
[0001]本专利技术涉及一种新的和改进的制备式(I)的4
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氨基
‑5‑
甲基吡啶酮的方法
[0002][0003]式(I)的化合物是用于制备非奈利酮(finerenone)(II)的关键中间体：
[0004][0005]非奈利酮(II)作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。
[0006]式(II)的化合物及其制备方法记载于WO 2008/104306 A1和ChemMedChem 2012,7,1385以及WO 2016/016287 A1(Bayer Pharma AG)中，这些出版物均公开了对研究合成的详细讨论。其中所述合成的缺点在于，该合成不适合用于进一步的工业规模方法，因为许多步骤在非常高的稀释度下，使用非常高过量的试剂进行，从而导致总收率相对较低。
[0007]因此，需要这样的合成，其能够以工业规模实施，并且以高总收率、低生产成本和高纯度可再现地提供式(I)的方法中间体，并且满足所有监管要求，以便提供使用活性物质的临床试验并用于后续监管提交。
[0008]化合物(I)的制备记载于Synthesis,第765页(1984)(实施例3c)中。从记载于Synthesis中的出版物的实施例1c中的羟基吡啶酮(III)开始，在沸腾的苄胺(IV)中反应得到化合物(V)。然后通过经由钯/碳的催化氢化反应将化合物(V)中的苄基水解裂解。经过两个步骤的总收率为理论值的62.4％。
[0009][0010]所述方法的缺点是使用极大过量的苄胺：对于30mmol的式(III)的化合物，使用
Industries,Ltd)记载了例如苯酚与氨在450℃下的反应(21.2％收率)；在类似严苛条件下的类似方法记载于I.G.Farbenind.专利：DE570365,1930；Fortschr.Teerfarbenfabr.Verw.Industriezweige,第18卷,第446页和Fischer；Bahr；Wiedeking Brennstoff
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Chemie,1934,第15卷,第101、103页。还记载于Chem.News J.Ind.Sci.,1867,第16卷,第55页；Helv.chim.Acta,1924,第7卷,第282页；Gmelin Handbook:N:MVol.2,5.2.2,第490
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493页。与萘化学相关的反应记载于WO2008/124812A1,2008和Chemistry
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An Asian Journal,2010,第5卷,#9第2053
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2061页以及US 2008/293766 A1,2008和EP 2075245 A2,2009和Synthetic Communications,2001,第31卷,#14第2143
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2148页中。这些是布赫尔(Bucherer)反应的特例，并且不能应用于化合物(III)，关于此的其他出版物：Synthetic Communications,2001,第31卷,#14第2143
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2148页；Chemische Berichte,1924,第57卷,第1738页；Fortschr.Teerfarbenfabr.Verw.Industriezweige,第2卷,第185页；WO 2005/44786 A1,2005；Journal f
ü
r Praktische Chemie(Leipzig),1908,第<2>78卷,第153页；Bulletin of the Korean Chemical Society,2012,第33卷,#2第387
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392页；Helvetica Chimica Acta,1926,第9卷,第957页；Tetrahedron Letters,2003,第44卷,#26第4819
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4822页；US 4609760 A1,1986；US 4400537 A1,1983；Journal of the Society of Chemical Industry,London,1932,第51卷,第283页；Journal of the American Chemical Society,1944,第66卷,第210、214页；US 2376112,1942；American Chemical Journal,1893,第15卷,第40页；Chemische Berichte,1886,第19卷,第1751页；Journal of the American Chemical Society,1942,第64卷,第1023页；Journal of Organic Chemistry,1992,第57卷,#10第2873
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2876页。
[0019]文献中提及的所有方法的特征首先在于非常严苛的反应条件，例如高于300℃的温度，以及在某些情况下其特征在于低收率。添加亚硫酸盐进行的方法或根据布赫尔反应的转化不能用于从(III)制备化合物(I)。此外，迄今为止，高度取代的“吡啶苯酚”与氨的反应在文献中尚未有记载。
[0020]如果使化合物(III)例如与氨气直接在高压釜中在最高达180℃的温度下反应，则即使在24小时后也仅观察到非常低的向目标化合物(I)的转化。
[0021]出人意料地已发现，如果向反应中添加例如0.2至3当量、优选1当量的溴化铵盐(例如溴化铵、三甲胺
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HBr、三乙胺
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HBr、吡啶
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HBr、二甲基吡啶
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HBr)或溴化季铵盐、四烷基铵盐(例如四甲基溴化铵、四丙基溴化铵或四丁基溴化铵)，则反应可以在更加温和的条件下进行并且几乎完全转化(通常>90％转化)。优选使用溴化铵。这是因为这使所述反应直接在纯氨(作为试剂和溶剂)中进行。为此，向高压釜(高压反应器)中装入化合物(III)和上述溴化物之一，并冷凝进20至200当量、优选40至100当量、更优选40至60当量的氨。反应在150℃至200℃、优选160℃至180℃、更优选170℃的温度下进行；反应时间为10至40小时，优选15至25小时。在一个特别优选的实施方案中，在反应结束后，将过量的氨直接冷凝至第二个高压釜中，然后可以在第二个高压釜中重新进行上述反应。这确保了在充分利用氨的情况下所述方法的连续操作，即通过连续操作避免氨损失。从生态和经济角度来看，这与现有技术方法相比具有巨大的优势。
[0022]当蒸发出氨后，可将残余物溶于合适的溶剂中，之后可将产物通过结晶进行分离和纯化。合适的溶剂为水、醇类(例如甲醇、乙醇和正丁醇)及醇类与水的混合物。还可以例
如将产物溶于少量乙酸中并用非极性溶剂(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备方法中间体式(I)的4
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氨基
‑5‑
甲基吡啶酮的方法，其中使中间体式(III)的4
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羟基
‑5‑
甲基
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1H
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吡啶
‑2‑
酮与氨在添加溴化铵盐的情况下在高压釜中反应2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在150℃至200℃下进行。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应在160℃至180℃下进行。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应在170℃下进行。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中铵盐选自溴化铵、三甲胺
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HBr、三乙胺
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HBr、吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：