一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成
，尤其是涉及一种2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的合成方法。

技术介绍

[0002]2‑
异丙基
‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶是合成Sotorasib(AMG510)的关键中间体，Sotorasib是由安进公司开发的一款“first
‑
in
‑
class”的KRAS G12C突变体抑制剂，是首个进入临床的KRAS G12C抑制剂。2021年5月，Sotorasib被FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
[0003][0004]目前专利披露的2
‑
异丙基
‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的合成方法是以2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶作为原料，在钯催化剂作用下，与异丙基溴化锌发生Negishi偶联反应获得。该方法中，钯催化剂和有机锌试剂价格昂贵，成本较高，且反应对无氧条件要求较高。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的合成方法。本专利技术成本低廉，操作简单，是合成2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的新方法。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，所述制备方法按照如下合成路线进行：
[0008]具体步骤为：
[0009](1)3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与三溴氧磷反应，得到2
‑
溴代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶；
[0010](2)2
‑
溴代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶用浓硫酸水解，得到2
‑
溴
‑4‑
甲基烟酰胺；
[0011][0012](3)2
‑
溴
‑4‑
甲基烟酰胺与次氯酸钠溶液在氢氧化钠条件下反应，发生霍夫曼重
排，得到2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶；
[0013](4)2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶在含铁或镍的催化剂作用下，与异丙基格式试剂反应，得到2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。
[0014]步骤(1)中，3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与三溴氧磷的摩尔比为1:1.2
‑
2。
[0015]步骤(1)中，3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与三溴氧磷的摩尔比为1:1.5。
[0016]步骤(1)中，反应溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；反应温度为80
‑
120℃，反应时间为8
‑
10h。
[0017]步骤(2)中，浓硫酸的质量浓度为98％；2
‑
溴
‑3‑
氰基
‑
4甲基吡啶与浓硫酸的摩尔比为1:3；水解反应的温度为70
‑
100℃，优选80
‑
90℃，反应时间为10
‑
14h。
[0018]步骤(3)中，2
‑
溴
‑4‑
甲基烟酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:2
‑
4；优选摩尔比为1:3；2
‑
溴
‑4‑
甲基烟酰胺与次氯酸钠的摩尔比为1:1.3。
[0019]步骤(3)中，反应温度0
‑
10℃，优选5℃。
[0020]步骤(4)中，2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶、异丙基格式试剂与催化剂的摩尔比为1:1.5
‑
2.5:0.05
‑
0.15，优选摩尔比为1:2:0.1。
[0021]步骤(4)中，格式试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁，优选为异丙基氯化镁；催化剂为乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁、1,2
‑
双二苯基膦乙烷氯化镍、1,3
‑
双二苯基膦丙烷二氯化镍，(1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍中的一种或多种；优选为乙酰丙酮铁。
[0022]步骤(4)中，反应温度为0
‑
5℃，反应时间2
‑
3h。
[0023]本专利技术有益的技术效果在于：
[0024]本专利技术原料3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮可以由工业化产品4,4
‑
二甲氧基
‑2‑
丁酮和丙二腈通过关环得到，一次把目标产物中的三个取代基位置确定，避免了原路线需要在吡啶环上进行硝化而导致引入不需要的位置异构体，大大提高了分子利用率和反应效率。采用价格低廉催化剂与已经工业化的格式试剂反应引入异丙基片段，也比现有技术中采用的金属钯催化剂和有机锌试剂在成本上有着巨大的优势，更利于该关键中间体的商业化生产。
附图说明
[0025]图1为本专利技术实施例1所得2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的1H NMR。
具体实施方式
[0026]下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。
[0027]实施例1：
[0028]一种2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
[0029]步骤1：反应瓶中加入3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮(13.5g，0.1mol)和甲苯(50mL)，搅拌下加入三溴氧磷(43g，0.15mol)；加完后反应液加热至100℃，搅拌反应8小时后，反应液降温，然后缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌2小时，有固体产生，过滤，烘干得到2
‑
溴
‑3‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下合成路线进行：具体步骤为：(1)3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与三溴氧磷反应，得到2
‑
溴代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶；(2)2
‑
溴代
‑3‑
氰基
‑4‑
甲基吡啶用浓硫酸水解，得到2
‑
溴
‑4‑
甲基烟酰胺；(3)2
‑
溴
‑4‑
甲基烟酰胺与次氯酸钠溶液在氢氧化钠条件下反应，发生霍夫曼重排，得到2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶；(4)2
‑
溴
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶在含铁或镍的催化剂作用下，与异丙基格式试剂反应，得到2
‑
异丙基
‑3‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与三溴氧磷的摩尔比为1:1.2
‑
2。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3
‑
氰基
‑4‑
甲基
‑2‑
吡啶酮与三溴氧磷的摩尔比为1:1.5。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；反应温度为80<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩波，浦坤峰，宋雪剑，
申请(专利权)人：江苏弘和药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：