一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法技术

本发明专利技术公开了一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法，包括以下步骤：加注射用水至总量的70％～80％，持续充氮，加热至80℃以上；采用密闭投料罐投料，先投入枸橼酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解；降温至60℃以下，加入谷氨酸、甘氨酰谷氨酰、甘氨酰酪氨酸；搅拌溶解，加注射用水至全量，再加枸橼酸调节pH值为5.5

【技术实现步骤摘要】
一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及属于肠外营养制剂
，更具体涉及一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法。

技术介绍

[0002]复方氨基酸(15)双肽(2)注射液为肠外营养药，适用于不能口服或经肠道补给营养，以及通过这些途径补充营养不能满足需要的患者，尤其适用于中度至重度分解代谢状况的患者。
[0003]本品由费森尤斯卡比研发，商品名：Glamin(谷安光)，1995年5月获批，在德国、瑞士、瑞典、芬兰、丹麦、奥地利均有上市。于2004年4月在中国首次获准进口注册。
[0004]然而，原研产品可能出现铝盐超标问题、氨基酸类产品氧化降解杂质容易超标问题、产品在放置过程中透光率下降等问题。

技术实现思路

[0005]基于上述技术背景：本专利技术提供了一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法，可有效解决产品氧化降解，铝盐超标问题，使产品符合FDA对肠外营养制剂要求，铝盐含量均可控制在25μg/L以下；配制过程中采用直接稀配法配制和无活性炭工艺，提高产品安全性，降低医疗废弃物(活性炭)处理，有利于环境保护；在各氨基酸投料前先加入0.25g/L的枸橼酸，可有利于氨基酸的溶解，节约生产配制时间。
[0006]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0007]一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法，包括以下步骤：
[0008]步骤A：开启配制罐搅拌，在配制罐内加注射用水至总量的70％～80％，持续充氮，加热至80℃以上；
[0009]步骤B：采用密闭投料罐投料，先投入枸橼酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解；
[0010]步骤C：降温至60℃以下，加入谷氨酸、甘氨酰谷氨酰、甘氨酰酪氨酸；搅拌溶解，加注射用水至全量，再加枸橼酸调节pH值为5.5
‑
6.0。
[0011]步骤D：将药液灌装三层共挤输液用膜制袋中，封塞；
[0012]步骤E：将灌装后的样品热压灭菌。
[0013]步骤F：将灭菌后的样品与吸氧剂装入阻隔袋内进行真空封装；
[0014]制备过程控制药液溶氧量≤3mg/L以下，残氧量≤1％。
[0015]进一步优选，步骤B中，加入枸橼酸的量满足当前注射用水中枸橼酸的浓度为0.25g/L。
[0016]进一步优选，步骤B和步骤C中，各原料投入量，以总量为500ml的注射用水计算，组成如下所示：3.95g亮氨酸、3.65g缬氨酸、2.80g苏氨酸、0.95g色氨酸、5.65g精氨酸、8.00g
丙氨酸、2.80g谷氨酸、2.80g异亮氨酸、2.93g苯丙氨酸、2.8g甲硫氨酸、6.35g醋酸赖氨酸、3.40g组氨酸、3.40g脯氨酸、2.25g丝氨酸、1.70g门冬氨酸、1.73g甘氨酰酪氨酸、15.14g甘氨酰谷氨酰胺。
[0017]进一步优选，步骤E中，将灌装后的样品于121℃、8min热压灭菌。
[0018]进一步优选，步骤B和步骤C中，控制各原料溶液的透光率不低于98.5％，并建立严于中国药典的内控标准对细菌内毒素和微生物限度进行控制。
[0019]进一步优选，所述三层共挤输液用膜制袋内袋的细菌内毒素控制小于0.25EU。
[0020]进一步优选，步骤B中，采用密闭投料罐投料方法如下所示：
[0021]将密闭投料罐安装于配制罐的投料口之上，密封投料罐上连接氮气、注射用水、压力表；
[0022]投料前检查确认密闭投料罐下方蝶阀是否关闭完好；
[0023]打开密闭投料罐上泄压阀泄压后打开罐盖进行投料，投满一密闭投料罐后，关闭好密闭投料罐盖，抽配制罐内真空，开密闭投料罐氮气，打开密闭投料罐蝶阀，原料送至稀配罐内；原料送完后关闭密闭投料罐蝶阀，完成投料。
[0024]本专利技术具有如下的优点和有益效果：
[0025]1、本专利技术配制过程中采用直接稀配法配制和无活性炭工艺。常规氨基酸的配制方法为先浓配，再稀配，一步稀配法可减少操作环节，节约配制时间，降低微生物污染风险。另外，活性炭具有很好的吸附热原和脱色作用。在大容量注射剂生产工艺中广泛使用，但也可能因为活性炭的使用，在产品中引入新的杂质，带来安全性的风险和环保处理的压力，另外，活性炭还对色氨酸有较强的吸附能力，对色氨酸含量存在影响。因此，采用无活性炭工艺可更进一步保证的产品的安全性，另外还降低了医疗废弃物(活性炭)处理，有利于环境保护。
[0026]取消活性炭后，对产品质量影响最大的指标是透光率和细菌内毒素。为了保证上述生产制备方法生产出的产品更安全可靠。对本品生产用的原辅料的透光率、细菌内毒素和微生物均进行了严格的控制，并纳入内控标准中进行控制；对包装材料外阻隔袋三层共挤输液用膜制袋内袋的细菌内毒素进行控制(应小于0.25EU)，以降低产品微生物负荷，减少热原风险。采用符合内控标准的原辅料和内包装材料，按本专利技术生产制备方法生产三批样品，对活性炭影响比较大的性状、透光率、细菌内毒素、有关物质等指标进行检测，并与有炭生产工艺生产样品进行对比，结果表明，本专利技术生产制备样品性状、透光率、细菌内毒素均符合规定，与有炭工艺基本一致，但色氨酸含量有炭工艺却明显低于本专利技术工艺。说明在增加原辅包材料内控标准的基础上，取消活性炭能保证产品质量。同时，也可避免活性炭对色氨酸的吸附影响。
[0027]2、本专利技术中，枸橼酸在的作用为pH调节剂，由于部分氨基酸溶解性较差，故在各氨基酸投料前先加入0.25g/L的枸橼酸，可有利于氨基酸的溶解，节约生产配制时间。
[0028]3、本专利技术投料采用密闭投料罐，可避免投料过程中，将空气引入配制罐，减少药液被氧化的可能；配制灌装全过程控制药液溶氧量小于3mg/L以下，残氧量小于1％以下；采用外阻隔袋三层共挤输液用膜制袋包装(，可有效避免内包装容器中的残留氧引入药液，优于玻瓶包装。本品对氧极为敏感，易产生降解杂质，导致铝盐超标。生产过程中，采用上述生产方法，能有效防止产品在生产和放置过程中的氧化降解，铝盐可控制在25μg/L的安全限度
以内，符合FDA法规要求。
附图说明
[0029]此处所说明的附图用来提供对本专利技术实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本专利技术实施例的限定。在附图中：
[0030]图1为三层共挤输液用膜制袋包装的结构示意图；附图1中标记及对应的零部件名称：1
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袋体，2
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输入管口，3
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输出管口，4
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加药塞，5
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输药塞，6
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阻隔袋。
[0031]图2为密闭投料罐的正视结构示意图；
[0032]图3为密闭投料罐的俯视结构示意图；附图2和3中标记及对应的零部件名称：附图中标记及对应的零部件名本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：开启配制罐搅拌，在配制罐内加注射用水至总量的70％～80％，持续充氮，加热至80℃以上；步骤B：采用密闭投料罐投料，先投入枸橼酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解；步骤C：降温至60℃以下，加入谷氨酸、甘氨酰谷氨酰、甘氨酰酪氨酸；搅拌溶解，加注射用水至全量，再加枸橼酸调节pH值为5.5
‑
6.0。步骤D：将药液灌装三层共挤输液用膜制袋中，封塞；步骤E：将灌装后的样品热压灭菌。步骤F：将灭菌后的样品与吸氧剂装入阻隔袋内进行真空封装；制备过程控制药液溶氧量≤3mg/L以下，残氧量≤1％。2.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法，其特征在于，步骤B中，加入枸橼酸的量满足当前注射用水中枸橼酸的浓度为0.25g/L。3.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的生产制备方法，其特征在于，步骤B和步骤C中，各原料投入量，以总量为500ml的注射用水计算，组成如下所示：3.95g亮氨酸、3.65g缬氨酸、2.80g苏氨酸、0.95g色氨酸、5.65g精氨酸、8.00g丙氨酸、2.80g谷氨酸、2.80...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡作清，刘思川，刘文军，袁南南，王云川，王昌斌，
申请(专利权)人：四川科伦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：