一种β-咔啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
一种
β
‑
咔啉类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种β
‑
咔啉类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]生物碱是一类重要的天然化合物，广泛存在于植物、动物、海洋生物、甚至人的血液和组织中，其结构复杂且具有良好的生物活性。咔啉是吡啶并吲哚类生物碱，按照环合的方式不同可分为α、β、γ
‑
咔啉。其中β
‑
咔啉生物碱广泛存在自然界当中，数量最多。
[0003]自从第一个β
‑
咔啉生物碱Harman从蒺藜科植物骆驼蓬中发现以来，每年都有大量新型β
‑
咔啉类被分离提取出来，其主要分布在植物和海洋生物中，大多数活性良好。β
‑
咔啉生物碱含稠环，具有高度共轭体系，大多数呈现黄色粉末状，而且具有强荧光。β
‑
咔啉类生物碱不仅结构新颖，具有碱性，可以与酸成盐，易于体内吸收；而且也具有良好的生化活性，如可制成抗癌酶抑制剂，具有抗血栓，抗病毒，杀菌抗炎等活性。
[0004]抗肿瘤药物长期以来一直备受关注。研究表明，β
‑
咔啉生物碱具有明显抑制癌细胞增殖的活性，在抑制肿瘤新生血管上有较为显著的作用。相关技术报道，β
‑
咔啉生物碱对中枢神经系统有作用，β
‑
咔啉衍生物能抑制拓扑异构酶I和II，是细胞周期性蛋白依赖性激酶(CDK)的特异性抑制剂，其抑制活性与结构中芳杂环的全芳香性有着至关重要的关系。将β
‑
咔啉环引入DNA靶向性的侧链，嵌入DNA分子中，能够下调Bcl
‑
2的表达，在不改变Bax和p53表达的基础上，促进死亡受体Fas的表达，β
‑
咔啉具有良好的抗肿瘤活性。
[0005]随着β
‑
咔啉生物碱的不断被发现，他们存在各种各样的生物活性，但单纯从动植物中提取，不仅含量少而且成本高，难度极大，这就需要有机合成来大量制备。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种新型的β
‑
咔啉类化合物，同时还提供该β
‑
咔啉类化合物的制备方法和应用。
[0007]具体地，本专利技术采取的技术方案如下：
[0008]本专利技术的第一方面是提供一种β
‑
咔啉类化合物，所述β
‑
咔啉类化合物具有如下式I所示结构式：
[0009][0010]其中，所述X包括芳基，Y包括H、C
1～10
的直链或带支链的烷基、C
1～10
的直链或带支链的取代烷基。本专利技术所述的芳基指的是含有芳香环的基团，而芳香环包括芳香单环、芳香多环、芳香杂环等。
[0011]根据本专利技术第一方面的β
‑
咔啉类化合物，至少具有如下有益效果：
[0012]本专利技术通过在β
‑
咔啉结构基础上加入1,10
‑
菲罗啉基团，能够显著提高β
‑
咔啉类化合物对癌细胞的生物活性。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述X选自如下基团：
[0014][0015]本专利技术的第二方面是提供上述β
‑
咔啉类化合物的制备方法，合成路线为：
[0016]具体的制备方法包括如下步骤：
[0017](1)化合物1与氯化亚砜反应得到化合物2；
[0018](2)化合物2与反应得到化合物3；
[0019](3)化合物3与对甲基苯磺酰氯反应得到化合物4；
[0020](4)化合物4在碱性条件下加热形成化合物5；
[0021](5)化合物5水解得到化合物6；
[0022](6)化合物6与1,10
‑
菲罗啉
‑5‑
氨基反应得到化合物I，即β
‑
咔啉类化合物。
[0023]根据本专利技术第二方面的制备方法，至少具有如下有益效果：
[0024]本专利技术的制备方法中，以色氨酸类化合物为原料，与氯化亚砜反应形成希夫碱(化合物2，色氨酸甲酯盐酸盐)，避免了直接使用HCl气体，制备方法更加安全。化合物2在路易斯酸的催化作用下，环化得到四氢β
‑
咔啉结构(化合物3)。运用对甲基苯磺酰氯对化合物3进行取代，进而消除氧化，即得β
‑
咔啉结构(化合物5)。在氧化过程中不使用强氧化剂和金属，条件温和，且反应无敏感基团。最后，将通过与1,10
‑
菲罗啉
‑5‑
氨基缩合反应，对β
‑
咔啉结构进行修饰，可增加其抗肿瘤活性。
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物1与氯化亚飒的摩尔比为1：1～1.5；反应温度为50～110℃，反应时间为5～10h。在实际操作中，可将化合物1溶于有机溶剂(如甲醇、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷等)中，在10℃以下温度(如冰浴条件下)加入氯化亚砜，然后在50～110℃下加热回流，反应结束后除去溶剂，清洗、干燥得到化合物2。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物2与的摩尔比为1：1～1.5；所述反应的温度为60～100℃，反应的时间为5～20h，优选10～15h；所述反应在保护氛围下进行。
[0027]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(3)中，所述化合物3与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5；所述反应的温度为5～40℃，反应的时间为2～10h，优选3～5h。所述反应在碱性催化剂存在下进行，所述碱性催化剂与对甲基苯磺酰氯的比例为1μL：1～1.5mmol。所述碱性催化剂包括吡啶、三乙胺、碳酸钾、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)中的任意一种或多种。在实际操作中，可在低温下(如
‑
10～0℃)加入吡啶等碱性催化剂和对甲基苯磺酰氯。
[0028]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(4)中，所述碱性条件的pH为8～12，在实际操作中，可通过加入碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物质来形成所述碱性条件；所述加热温度为80～120℃，加热时间为3～5h。
[0029]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(5)中，所述水解在pH为10～14的条件下进行。所述水解温度为80～110℃，水解时间为1～2h。水解结束后，加入酸将反应体系调节为弱酸性(pH＝3～5)。
[0030]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(6)中，所述化合物6与1,10
‑
菲罗啉
‑5‑
氨基的摩尔比为1：1～1.5；所述反应的温度为10～40℃，反应时间为20～24h。所述反应在活化剂存在下进行，所述活化剂包括1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)、苯并三氮唑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式I所示的β
‑
咔啉类化合物：其中，所述X包括芳基，Y包括H、C
1～10
的直链或带支链的烷基、C
1～10
的直链或带支链的取代烷基。2.根据权利要求1所述β
‑
咔啉类化合物，其特征在于：所述X选自如下基团：3.权利要求1或2所述β
‑
咔啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述β
‑
咔啉类化合物的合成路线为：
所述制备方法包括如下步骤：(1)化合物1与氯化亚砜反应得到化合物2；(2)化合物2与反应得到化合物3；(3)化合物3与对甲基苯磺酰氯反应得到化合物4；(4)化合物4在碱性条件下加热形成化合物5；(5)化合物5水解得到化合物6；(6)化合物6与1,10
‑
菲罗啉
‑5‑
氨基反应得到化合物I。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1与氯化亚飒的摩尔比为1：1～1.5；优选地，所述反应的温度为50～110℃；优选地，所述反应的时间为5～10h。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈锦灿，陈兰美，罗辉，郭欣华，陈伟钢，
申请(专利权)人：南方海洋科学与工程广东省实验室湛江，
类型：发明
国别省市：