一种阿哌沙班杂质及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿哌沙班杂质及其合成方法，本发明专利技术的阿哌沙班杂质其结构如下所示：本发明专利技术的阿哌沙班杂质可以用于阿哌沙班生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿哌沙班的质量标准，为安全用药提供了重要的指导意义。全用药提供了重要的指导意义。全用药提供了重要的指导意义。

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班杂质及其合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种阿哌沙班杂质及其合成方法。

技术介绍

[0002]阿哌沙班(Apixaban)，化学名为l
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑6‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑1‑
哌啶基)苯基]‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
c]吡啶
‑3‑
甲酰胺，商品名“艾乐妥”(Eliquis)。2007年由百时美
‑
施贵宝公司和辉瑞公司联合专利技术的用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)的新型Xa因子口服抑制剂。2013年4月正式在中国上市。研究证明，口服阿哌沙班对预防全膝和全髋关节置换术后出现的静脉血栓栓塞症效果更好并且出血风险大大降低。是一种不必监控用法用量、耐药性不交叉、不良反应少，有望成为口服抗血栓的一线药物。其结构式如下：
[0003][0004]基于对阿哌沙班原料药的质量控制，研究人员对成品中可能存在的杂质进行了深入研究。阿哌沙班中相关杂质已有较多文献报道，除进口药品注册标准JX20120076指出的原料药中可能含有的7种杂质外，还发现了两种阿哌沙班二醇酯类以及二聚体杂质等多种杂质，其结构如下所示：
[0005][0006]由于有机物杂质可能具有不同的生理活性，可能对人体产生危害。因此，深入研究阿哌沙班中有机物杂质可以提高药品安全性、提升药品质量。

技术实现思路

[0007]针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种阿哌沙班杂质及其合成方法。本专利技术发现了一种新的阿哌沙班工艺杂质，命名为杂质J。本专利技术的阿哌沙班杂质可以用于阿哌沙班生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿哌沙班的质量标准，为安全用药提供了重要的指导意义。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术的第一方面，提供一种阿哌沙班杂质，其结构如下所示：
[0010][0011]本专利技术的第二方面，提供上述阿哌沙班杂质的合成方法，包括如下步骤：
[0012](1)以式1所示的化合物和甲酰胺为原料，加入溶剂和碱，在0
‑
80℃下反应；反应完成后加水淬灭，用有机溶剂进行萃取；有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到粗品；
[0013][0014](2)将步骤(1)的粗品进行纯化，制备得到阿哌沙班杂质。
[0015]优选的，式1中的X为氨基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、烯丙基氧基中的一种。
[0016]优选的，步骤(1)中，所述溶剂为正己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
[0017]优选的，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的一种。
[0018]优选的，步骤(1)中，式1所示的化合物和甲酰胺的摩尔比为5:1—1:50；更优选为1:1—1:20。
[0019]优选的，步骤(1)中，式1所示的化合物和碱的摩尔比为1:1—1:5。
[0020]优选的，步骤(2)中，采用硅胶色谱法对粗品进行纯化。
[0021]本专利技术的第三方面，提供上述阿哌沙班杂质在阿哌沙班有关物质研究中的应用。
[0022]本专利技术的有益效果：
[0023]本专利技术发现了一种新的阿哌沙班工艺杂质，命名为杂质J。这种杂质结构首次报道，是全新化合物。本专利技术通过高分辨质谱(1级和2级)和核磁共振(包括1H NMR、13C NMR、DEPT135、HSQC和HMBC)鉴定杂质J的结构。本专利技术还设计了杂质J的合成方法，并获得了杂质
J。杂质J可作为杂质对照品用于阿哌沙班的质量研究和控制，有助于进一步完善阿哌沙班的质量标准。
附图说明
[0024]图1：实施例1制备的阿派沙班杂质J的1H NMR图；
[0025]图2：实施例1制备的阿派沙班杂质J的13C NMR图；
[0026]图3：实施例1制备的阿派沙班杂质J的DEPT 135图；
[0027]图4：实施例1制备的阿派沙班杂质J的HSQC图；
[0028]图5：实施例1制备的阿派沙班杂质J的HMBC图；
[0029]图6：实施例1制备的阿派沙班杂质J的1级质谱图；
[0030]图7：实施例1制备的阿派沙班杂质J的2级质谱图；
[0031]图8：实施例1制备的阿派沙班杂质J的色谱图；
[0032]图9：实施例2制备的阿派沙班杂质J的1H NMR图；
[0033]图10：实施例3制备的阿派沙班杂质J的1H NMR图。
具体实施方式
[0034]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0035]正如
技术介绍
部分所介绍的，杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。
[0036]基于此，本专利技术对阿哌沙班杂质进行了深入研究，阿哌沙班杂质一般是在阿哌沙班合成过程中产生的，因此，本专利技术对现有阿哌沙班的合成工艺进行了考察。基于如下的阿哌沙班合成路线，本专利技术发现了一种全新结构的阿哌沙班杂质，将其命名为杂质J。
[0037][0038]杂质J的化学名为：N
‑
(4
‑
(3
‑
氨甲酰基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
羰基
‑
6H
‑
吡唑并[3,
4
‑
c]‑
1,4,5,7
‑
四氢吡啶
‑6‑
基)苯基)
‑6‑
(4
‑
甲酰胺基苯基)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
羰基
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]‑
4,5,6,7
‑
四氢吡啶
‑3‑
酰胺，分子式为C
41
H
35
N9O7，具有如下结构：
[0039][0040]其合成路线如下：
[0041][0042]具体合成步骤为：
[0043](1)将式1所示的化合物和甲酰胺加入反应瓶中，加入溶剂和碱，在一定温度下反应。反应完成后加水淬灭，用有机溶剂进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班杂质，其特征在于，其结构如下所示：2.权利要求1所述的阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以式1所示的化合物和甲酰胺为原料，加入溶剂和碱，在0
‑
80℃下反应；反应完成后加水淬灭，用有机溶剂进行萃取；有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到粗品；(2)将步骤(1)的粗品进行纯化，制备得到阿哌沙班杂质。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式1中的X为氨基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、烯丙基氧基中的一种。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为正己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,4

【专利技术属性】
技术研发人员：潘斌，张姗姗，孙浩田，于凌伟，
申请(专利权)人：潍坊科技学院，
类型：发明
国别省市：