一种奥希替尼新晶型制造技术

本发明专利技术属于有机药物晶型技术领域，公开了一种奥希替尼新晶型。本发明专利技术奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0

【技术实现步骤摘要】
一种奥希替尼新晶型


[0001]本专利技术属于有机药物晶型
，特别涉及一种奥希替尼新晶型。

技术介绍

[0002]奥希替尼，其化学名称为：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，其分子式为：C
28
H
33
N7O2，分子量为：499.61。结构如式1所示：
[0003][0004]奥希替尼是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，2015年11月13日美国FDA以加速批准的方式提前批准其上市，奥希替尼也是中国首个获批的用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。
[0005]对于晚期非小细胞(NSCLC)患者而言，表皮生长因子受体(EGFR)和见间変性淋巴瘤激酶(ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然后，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11个月便会产生耐药，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
[0006]阿斯利康公司研发的奥希替尼是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者50％的抗EGFR治疗获得性耐药是由T790M突变引起的，奥希替尼可使这一挑战性突变无效。奥希替尼对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。原研公司采用了奥希替尼甲磺酸盐用于临床研究。然而甲磺酸盐存在毒性大、引湿性高且高湿度易潮解的问题，在有选择的情况下不适合用于成药。因而开发出生物利用度高、毒性小且适合药用的其他盐十分必要。
[0007]对于分子结构相同但晶形不同的药物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性和溶出度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产。因此药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
[0008]奥希替尼存在多晶型，目前中国专利CN103702990A公开了奥希替尼多晶型A、多晶型B、多晶型C、多晶型D(1水合物)、多晶型E(1.25水合物)、多晶型F(0.25水合物)、多晶型K、奥希替尼甲磺酸盐的多晶型A和奥希替尼甲磺酸盐的多晶型B的晶型表征数据和它们的制备方法；另一篇中国专利CN107778295A公开了奥希替尼的1.5水合物及其制备方法。
[0009]虽然奥希替尼的多种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的奥希替尼晶型。因为获得纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好的该化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得
它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的在于提供一种奥希替尼新晶型，该晶型的制备工艺简单、引湿性和稳定性优良，适于工业化生产。
[0011]本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
[0012]本专利技术第一方面，提供了一种奥希替尼新晶型，所述的奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
[0013]优选地，所述的奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
[0014]进一步优选地，所述的奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
、32.4
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
[0015]优选地，所述的奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1和表1所示的X射线粉末衍射检测数据及图谱。
[0016]表1奥希替尼新晶型的PXRD数据
[0017]烯酰胺的质量比为3～10：1。
[0028]所述加热温度为60～80℃。
[0029]所述纯化水与有机溶剂的体积比为1:1～10。
[0030]所述的降温析晶温度为0～30℃。
[0031]所述析晶时间：5～10h。
[0032]所述的真空干燥温度为40～50℃，干燥时间为4～8h。
[0033]本专利技术还提供另一种制备所述奥希替尼新晶型的方法，该方法包括以下步骤：
[0034](1)将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺加入含水10％的有机溶剂(有机溶剂与水的体积比为10:1)中，缓慢加热溶清；
[0035](2)缓慢降温后向溶液中加入晶种，搅拌均匀；
[0036](3)继续缓慢降低温度析晶；
[0037](4)析晶完毕进行真空干燥。
[0038]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥希替尼晶新晶型，其特征在于：所述的奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
处有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的奥希替尼新晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、9.3
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
处有特征衍射峰。3.如权利要求2所述的奥希替尼新晶型，其特征在于：所述的奥希替尼新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.0
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、8.9
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，张纪云，黄超，胡长恺，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：