一种艾普拉唑关键中间体5-（1H-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾普拉唑关键中间体5

【技术实现步骤摘要】
一种艾普拉唑关键中间体5
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及一种艾普拉唑关键中间体5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法。

技术介绍

[0002]艾普拉唑为不可逆质子泵抑制剂，口服吸收后，代谢转化为其活性产物雌黄酰胺，以共价键的方式结合在H+/K+ATP酶上，从而达到抑制中枢或外周的胃酸分泌；
[0003]艾普拉唑(laprazole)(I)化学结构为苯并咪唑类结构，这类药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等，该药物由韩国一洋药品株式会社研发，中国丽珠集团率先上市；
[0004][0005]然而该药物在现有合成工艺中，5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑(Ⅲ)是合成艾普拉唑的重要中间体，然后发生取代反应、氧化反应得到艾普拉唑，合成路线如下：
[0006][0007]5‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑(Ⅲ)的合成工艺有诸多缺陷，收率低，环境不友好等；
[0008]本专利技术在基于以上现有合成技术上路线重新选择，工艺进行优化具体包括溶剂的选择、物料配比、还原剂的选择等，关键中间体苯并咪唑类结构的合成方法，不光要考虑原料易得，产品质量可控，也要从放大生产出发，综合考虑，包括后处理、环境友好等角度考虑。
[0009]大韩民国专利179401号，采用如下路线为制备方法：
[0010][0011]该方法用2
‑
巯基
‑5‑
氨基苯并咪唑(Ⅳ)为起始物料，在四氯化钛的作用下和丁二醛发生关环反应，该制备方法不光收率低(约21％)、纯度低、丁二醛价格较贵导致生产成本过高等缺点，在反应的过程中还要用到危险试剂四氯化钛，环境污染较大。
[0012]中国专利CN101602758A公开一种制备5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑(Ⅲ)的方法，如下式所示：
[0013][0014]此方法虽然有一定的改善，但是缺点仍是很多，主要由以下方面：反应产生大量红棕色的固体，溶解性很差，包裹部分产品，分离纯化困难。文献给出收率为85％，经过多次重复收率仍旧为50％左右。产品颜色为棕色固体，脱色和重结晶都很难去除，不利于工业化生产。用此方法生产艾普拉唑，得不到合成的产品。
[0015]中国专利CN104650039A公布了一种新的合成5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑(Ⅲ)的方法，如下式所示：
[0016][0017]该方法虽然有一定的改进，但是缺点依然很多，主要有以下方面：1.专利中第一步用到，二氯甲烷和水作溶剂，两相反应，不利于反应进行，文献中给出反应时间6小时，经过多次重复该反应需要48小时，起始物料仍有剩余；2.专利中用到多种还原方法进行尝试，如氯化亚锡、保险粉、钯碳等诸多还原剂，说明这些方法都有缺陷，如后处理麻烦，金属催化剂昂贵，产生大量等，这些方法都是不利于工业化生产，仅仅局限于实验室研究阶段；3.多次重复专利的方法，无法得到满足药典要求的艾普拉唑。

技术实现思路

[0018]本专利技术要解决的技术问题是现有的制备方法中采用二氯甲烷和水作溶剂，两相反应，不利于反应进行，采用的还原剂处理麻烦，金属催化剂又昂贵，不利于工业化生产，本专利技术提供一种5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，操作更简单、收率增高、环境友好等诸多优点，用此方法生产的中间体很容易得到满足药典要求的艾普拉唑，用以解决现有技术导致的缺陷。
[0019]为解决上述技术问题本专利技术提供以下的技术方案：
[0020]一种5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其中，包含以下步骤：
[0021]步骤1：由2
‑
硝基
‑
1,4
‑
苯二胺即中间体
Ⅶ
在溶剂中，加入酸和碱，制得2
‑
硝基
‑4‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯胺即中间体
Ⅵ
；
[0022]步骤2：将2
‑
硝基
‑4‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯胺即中间体
Ⅵ
加入到反应溶剂中混合，加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，得到4
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯
‑
1,2
‑
二胺即中间体
Ⅴ
；
[0023]步骤3：将4
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯
‑
1,2
‑
二胺即中间体
Ⅴ
加入反应溶剂中混合，加入碱和CS2后反应得到5
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑即结构式Ⅲ化合物；
[0024]所述方法的反应式如下：
[0025][0026]上述的一种5
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或几种；
[0027]所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸中的一种或几种；
[0028]所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钠、甲酸钠、磺酸钠中的一种或几种。
[0029]上述的一种5
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃和水；所述酸为醋酸或甲酸；所述碱为甲酸钠或醋酸钠。
[0030]上述的一种5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其中，步骤1中制备2
‑
硝基
‑4‑
(1H
‑
吡咯
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾普拉唑关键中间体5
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(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤1：由2
‑
硝基
‑
1,4
‑
苯二胺即中间体
Ⅶ
在溶剂中，加入酸和碱，制得2
‑
硝基
‑4‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯胺即中间体
Ⅵ
；步骤2：将2
‑
硝基
‑4‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯胺即中间体
Ⅵ
加入到反应溶剂中混合，加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，得到4
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯
‑
1,2
‑
二胺即中间体
Ⅴ
；步骤3：将4
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)苯
‑
1,2
‑
二胺即中间体
Ⅴ
加入反应溶剂中混合，加入碱和CS2后反应得到5
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑即结构式Ⅲ化合物；所述方法的反应式如下：2.如权利要求1所述的一种艾普拉唑关键中间体5
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(1H
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吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或几种；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸中的一种或几种；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钠、甲酸钠、磺酸钠中的一种或几种。3.如权利要求2所述的一种艾普拉唑关键中间体5
‑
(1H
‑
吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃和水；所述酸为醋酸或甲酸；所述碱为甲酸钠或醋酸钠。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的一种艾普拉唑关键中间体5
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(1H
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吡咯
‑1‑
基)
‑2‑
巯基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤1中制备2
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硝基
‑4‑
(1H
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吡咯
‑1‑
基)苯胺即中间体
Ⅵ
的具体步骤如下：步骤A1：将2
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硝基
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1,4
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苯二胺即中间体
Ⅶ
加入四氢呋喃中，随后依次加入三水合醋酸钠、醋酸、水、2，5
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二甲氧基四氢呋喃后反应；步骤A2：反应完成后用乙酸乙酯萃取水相，随后加入甲醇回流；步骤A3：回流完成后烘干，...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁永真，李维华，刘真豪，王江淮，胡家豪，
申请(专利权)人：上海高准医药有限公司，
类型：发明
国别省市：