一种甘油磷酸胆碱的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甘油磷酸胆碱的制备方法，包含以下步骤：第一步：将卵磷脂在醇类溶剂中溶解，随后加入无机碱或有机碱水解反应后得到反应液，过滤，滤液再加入酸调节PH值，减压蒸干醇类溶剂得到化合物(I)；第二步：将化合物(I)溶于水中并加入萃取溶剂进行萃取，得到化合物(II)；第三步：将化合物(II)通过水相进行活性炭脱色后直接采用混合阴阳离子树脂进行搅拌，随后蒸干加入重结晶溶剂进行重结晶反应得到甘油磷酸胆碱精品。本发明专利技术通过化学水解法，用无机弱碱在醇类溶剂中水解卵磷脂，通过一系列简单的后处理工艺，得到纯度很高，达药用级别的甘油磷酸胆碱，生产工艺简单且易控制，物料成本低，适合工业化生产甘油磷酸胆碱。适合工业化生产甘油磷酸胆碱。适合工业化生产甘油磷酸胆碱。适合工业化生产甘油磷酸胆碱。

【技术实现步骤摘要】
一种甘油磷酸胆碱的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及甘磷酸胆碱的制备方法。

技术介绍

[0002]甘油磷酸胆碱(GPC)是自然界中天然存在的物质，为体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物。2009年的食品药品分类修订中，将甘油磷酸胆碱定义为食品，磷脂酰胆碱是人体内的胆碱供体，它可以修复肝功能，增强记忆力，为人体提供多不饱和脂肪酸的载体。同时，磷脂酰胆碱也可以作为脂溶性或缓释药物的载体和折射用的药物的乳化剂，它可以增强磷脂复合物中药物的稳定性。目前，甘磷酸胆碱在医药中主要应用于消化系统药物和肝病辅助药物，这些重要的的医药和保健价值，使得甘磷酸胆碱在医药和保健食品领域有着越来越广泛的应用，其市场需求也越来越大。
[0003]甘油磷酸胆碱已经在意大利、波兰、韩国、俄罗斯、希腊、智利、巴西等国家上市，在治疗脑缺血型中风、阿尔兹海默氏痴呆以及多发性脑梗死性痴呆方面有明显疗效。
[0004]甘油磷酸胆碱是一种能够提供脑细胞神经细胞高水平胆碱并保护其细胞壁的药物，根据意大利多中心临床试验，在脑缺血患者疾病发作后每日肌肉注射给药1000mg，治疗周期为28天，能够有效治疗急性中风或者短暂性脑缺血患者，且副作用发生率低，具有良好的耐受性。由于胆碱能够参与老年人的记忆功能，根据“胆碱能损伤假说”，采用胆碱前体治疗阿尔兹海默症患者：在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，使用GPC对阿尔兹海默症痴呆患者进行治疗，每日给药3次，每次给药400mg，给药180天；结果表明GPC对于治疗阿尔兹海默氏痴呆疗效显著，患者对于GPC耐受性较好。
[0005]目前甘油磷酸胆碱制备方法有动物器官萃取法、化学合成法、化学水解法、磷脂酶水解法。
[0006]化学合成法主要是用到氯化磷酸胆碱钙和碳酸钾反应成氯化磷酸胆碱钾盐，然后再和氯代甘油发生取代反应，在经过阴阳离子树脂发生交换，乙醇重结晶后得甘油磷酸胆碱，此法合成工艺比较繁琐，最重要的是用到了基因毒性杂质氯代甘油作为起始物料，限制了甘油磷酸胆碱在医药中的用途。
[0007]中国专利CN102041281A和CN104818303A中提到的磷脂酶水解法，是以天然磷脂中的卵磷脂(PC)为原料，去除分子中的脂肪酸而得到甘油磷酸胆碱(GPC)，酶法合成甘油磷酸胆碱(GPC)主要存在的问题是，产能上不去，对酶的专一性要求较高，对温度、PH值都有相应的严格要求，不然就会导致酶的重复利用性差、收率低；酶法合成甘油磷酸胆碱(GPC)，由于催化酶的用量较大，酶储存条件要求苛刻，在工业生产中会导致甘油磷酸胆碱(GPC)成本上升；酶法合成甘油磷酸胆碱(GPC)，得到的化合物颜色较深，必须通过一些脱色处理，如果氧化铝层析，过树脂柱，才能得到颜色稍好的化合物，很难达到医药级别。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题是现有的合成工艺比较繁琐，并且使用了基因毒性杂质
氯代甘油作为起始物料，限制了甘油磷酸胆碱在医药中的用途，本专利技术提供一种甘油磷酸胆碱的制备方法，通过化学水解法，在室温下，用无机弱碱在醇类溶剂中水解卵磷脂(PC)，然后通过一系列简单的后处理工艺，如萃取，阴阳离子树脂交换，醇类溶剂中重结晶，得到纯度很高，到达药用级别的甘油磷酸胆碱(GPC)，生产工艺简单，工艺过程容易控制，物料成本低，适合在工业化生产甘油磷酸胆碱(GPC)，用以解决现有技术导致的缺陷。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术提供以下的技术方案：
[0010]一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，包含以下步骤：
[0011]第一步：将卵磷脂在醇类溶剂中溶解，随后加入无机碱或有机碱水解反应后得到反应液，过滤，滤液再加入酸调节PH值，减压蒸干醇类溶剂得到化合物(I)；
[0012]第二步：将化合物(I)(即甘油磷酸胆碱粗品)溶于水中并加入萃取溶剂进行萃取，得到化合物(II)(即甘油磷酸胆碱)；
[0013]第三步：将化合物(II)通过水相进行活性炭脱色后直接采用混合阴阳离子树脂进行搅拌，随后蒸干加入重结晶溶剂进行重结晶反应得到甘油磷酸胆碱精品；
[0014]所述方法的反应式如下：
[0015][0016]上述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，第一步中，所述醇类溶剂选取甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种。
[0017]上述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，第一步中，所述无机碱或有机碱选取甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种；所述无机碱或有机碱优选为碳酸钠。
[0018]上述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，第一步中，所述酸选自醋酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种；所述调节PH值为4
‑
7。
[0019]上述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，第二步中，所述萃取溶剂选取正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种。所述萃取溶剂优选为正丁醇。
[0020]上述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，第三步中，所述重结晶溶剂选取甲醇，乙醇，乙醇和水中的一种或任意组合，所述重结晶溶剂优选为乙醇；所述重结晶反应的温度为0
‑
10℃。
[0021]上述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其中，第一步中的反应温度为0℃
‑
10℃或20℃
‑
30℃或40
‑
60℃或70
‑
80℃，优选为20
‑
30℃。
[0022]依据上述本专利技术一种甘油磷酸胆碱的制备方法提供的技术方案具有以下技术效果：
[0023]通过化学水解法，在室温下，用无机弱碱在醇类溶剂中水解卵磷脂(PC)，然后通过一系列简单的后处理工艺，如萃取，阴阳离子树脂交换，醇类溶剂中重结晶，得到纯度很高，到达药用级别的甘油磷酸胆碱(GPC)，生产工艺简单，工艺过程容易控制，物料成本低，适合在工业化生产甘油磷酸胆碱(GPC)；
[0024]相对于中国专利CN102041281A和CN104818303A而言，本专利技术有如下优势：1.用有机碱或无机碱比如碳酸钠进行水解，目前未见文献中报道，大大节约了物料成本；2.水解反应温度优选为20
‑
30℃，易于生产过程中控制；3.反应后处理，用正丁醇萃取移除反应生成的脂肪酸，在目前国内外所有文献和专利中，均未见报道，用正丁醇做萃取剂，相比较于其它有机溶剂如乙酸乙酯，二氯甲烷等，用正丁醇能够有效除去大极性的有机杂质，极大的解决了生产中后处理工艺复杂的难题，缩短工时，节约成本(实施例1和实施例2采用正丁醇萃取，相比实施例3采用二氯甲烷，实施例4采用乙酸乙酯，采用正丁醇萃取获得的产品纯度更高)；4.用混合阴阳离子树脂搅拌，省去了工业生产中，过阴阳离子树脂柱的时间，缩短工时，节约成本；5.工业上目前合成甘磷酸胆碱，都用到氯代甘油作为起始物料，但是用氯代甘油作为起始物料会导致有基因毒性杂质残留，直接用于医药级别的甘油磷酸胆碱(GPC)有较大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：第一步：将卵磷脂在醇类溶剂中溶解，随后加入无机碱或有机碱水解反应后得到反应液，过滤，滤液再加入酸调节PH值，减压蒸干醇类溶剂得到化合物(I)；第二步：将化合物(I)溶于水中并加入萃取溶剂进行萃取，得到化合物(II)；第三步：将化合物(II)通过水相进行活性炭脱色后直接采用混合阴阳离子树脂进行搅拌，随后蒸干加入重结晶溶剂进行重结晶反应得到甘油磷酸胆碱精品；所述方法的反应式如下：2.如权利要求1所述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于，第一步中，所述醇类溶剂选取甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种。3.如权利要求1所述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于，第一步中，所述无机碱或有机碱选取甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。4.如权利要求3所述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于，第一步中，所述无机碱或有机碱为碳酸钠。5.如权利要求1所述的一种甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于，第一步中...

【专利技术属性】
技术研发人员：李维华，刘真豪，王江淮，孔琳，陈超，
申请(专利权)人：上海高准医药有限公司，
类型：发明
国别省市：