甲异靛的多晶型和甲异靛的改进制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种新型晶型、制备过程、包含N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲异靛的多晶型和甲异靛的改进制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年12月7日提交的美国临时专利申请第62/776,965号的优先权，其通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及一种药物组合物，更特别地涉及一种甲异靛(meisoindigo)的新结晶形式，制备方法，和预防癌症、治疗癌症或治疗与抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、促炎细胞因子表达或抗炎细胞因子表达减少相关的炎症相关疾病的方法。

技术介绍

[0004]在过去的十年中，由于流行病学、治疗技术和提供早期诊断能力的进步，美国的癌症预防和治疗有了显著的改善。然而，寻找治疗多种癌症(如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等)的方法仍然是一项重大挑战。然而，目前用于治疗癌症的方法仍然限于延长寿命或提高生活质量。此外，大多数有意义的疗法仍然具有显著的副作用。因此，寻找更有效、副作用更低的治疗剂势在必行。
[0005]肿瘤细胞的特征在于不受控制的细胞增殖，原因在于细胞外信号与细胞周期机制的整合和协调的丧失。典型的细胞周期分为G1、S、G2和M期。在哺乳动物细胞中，增殖在细胞周期的G1期受到控制。在限制点，细胞可以有不同的命运。这些细胞命运的示例包括：1)离开细胞周期并进入可逆的静止期；2)退出细胞周期并经历细胞凋亡；3)分化并不可逆地退出细胞周期；4)通过限制点并在很大程度上独立于细胞外信号并自动通过随后的细胞周期阶段(S、G2、M)进入下一个G1期。各种蛋白质反过来负责细胞在细胞周期中的调节进程。细胞周期机制的关键组分是细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其抑制剂。细胞周期蛋白是一个非常多样化的蛋白质家族，其在细胞周期的G1期的中期/后期至M期合成，然后迅速降解。CDK通常包含一个由300个氨基酸组成的催化结构域，其本身是无活性的。Cdk通过与细胞周期蛋白结合而活化。cdk的活性受到其内源性抑制剂(CDK抑制剂或cdkI，包括p15/p16/p18/p19和p21/p27)的抑制。特定的细胞周期蛋白/CDK复合物在细胞周期的特定阶段形成，它们的活性是细胞周期通过S期和有丝分裂的进程所必需的。
[0006]CDK的过度活化是大部分人类肿瘤细胞的特征。已经开发了策略，其通过直接靶向催化CDK亚基或间接影响CDK调节通路3)来调节CDK活性以用于治疗干预。小分子CDK抑制剂被设计为与CDK的ATP结合位点特异性相互作用，如夫拉平度(flavopiridol)同系物、聚硫酸盐、丰加霉素(toyocamycin)衍生物等。这些试剂的临床试验已显示出抗癌作用。可以通过调节CDK的磷酸化或改变CDK或其抑制剂(CDKI)的表达来实现CDK活性的调节。很难找到不干扰其他细胞周期组分且不影响正常细胞的特定调节剂。
[0007]我们之前的研究表明，甲异靛(第二代靛玉红(indirubin))在G期阻止白血病细胞，抑制癌基因c
‑
myb的表达，并在低浓度(低毒性)下诱导细胞分化和成熟，其中细胞生长被完全抑制而细胞活力没有降低。
[0008]需要具有更好的溶解度和生物利用度和/或更长的保质期的改进的甲异靛制剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种甲异靛的新型晶型(固体形式)(晶型I)，其对多种自身免疫疾病/炎性疾病以及癌症表现出优异的治疗功效。本专利技术进一步提供一种用于制备晶型(晶型1)的方法，以及包含新型晶型的药物组合物和剂型。
[0010]在一些实施方案中，本专利技术提供一种N
‑
甲基异靛的固体形式或N
‑
甲基异靛的固体晶型(晶型I)，其具有的X射线粉末衍射图谱包含以2
‑
θ计在约7.71
°
处的峰。
[0011]在一个实施方案中，所述固体形式或固体晶型具有的X射线粉末衍射图谱包含以2
‑
θ计在约7.71
°
、约17
°
、约18
°
和约29
°
处的峰。
[0012]在另一个实施方案中，所述固体形式或固体晶型具有的X射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。
[0013]在某些方面，所述固体形式或固体晶型具有基本上如图1所示的N
‑
甲基异靛的红外光谱。在其他方面，所述固体形式或固体晶型具有基本上如图2所示的N
‑
甲基异靛的NMR谱。
[0014]在其他方面，所述固体形式或固体晶型具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图包含在约235℃至237℃处的吸热峰。在一个方面，所述固体形式或固体晶型具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如表1所示。
[0015]在一些实施方案中，所述固体形式或固体晶型具有平均粒径d50低于25μm的粒径分布。在某些实施方案中，所述固体形式或固体晶型具有平均粒径d50低于25μm、低于24μm、低于23μm、低于22μm、低于21μm、低于20μm、低于19μm、低于18μm、低于17μm或低于16μm的粒径分布。在其他实施方案中，所述固体形式或固体晶型具有平均粒径d50为1μm至25μm(例如1μm至25μm、1μm至20μm、5μm至25μm、5μm至20μm、10μm至25μm或10μm至20μm)的粒径分布。
[0016]在某些方面，所述固体形式或固体晶型具有小于2.50的粒径分布比例(d90
‑
d10)/d50。在一些方面，粒径分布比例(d90
‑
d10)/d50小于2.50、小于2.40、小于2.30、小于2.20、小于2.10、小于2.00或小于1.90。
[0017]在其他方面，固体形式或固体晶型具有低于100μm的最大粒径。在某些方面，最大粒径低于100μm、低于90μm、低于80μm、低于70μm、低于60μm或低于50μm。
[0018]在某些方面，粒径分布有利于在固体形式或固体晶型的配制期间的药学加工。在其他方面，粒径分布增强固体形式或固体晶型的稳定性和生物利用度。
[0019]在一些实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本文公开的固体形式或固体晶型，和药学上可接受的载体。
[0020]在某些实施方案中，固体形式或固体晶型以按重量计至少约90％的量存在于药物组合物中。在其他实施方案中，固体形式或固体晶型以按重量计至少约10％、按重量计至少约20％、按重量计至少约30％、按重量计至少约40％、按重量计至少约50％、按重量计至少约60％、按重量计至少约70％、按重量计至少约80％或按重量计至少约90％的量存在于药物组合物中。
[0021]在其他实施方案中，固体形式或固体晶型以按重量计1％至90％(即，按重量计1％至90％、按重量计1％至80％、按重量计1％至70％、按重量计1％至60％、按重量计1％至
50％、按重量计1％至40％、按重量计1％至30％、按重量计1％至20％或按重量计1％至10％)的量存在于药物组合物中。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种N
‑
甲基异靛的固体形式或N
‑
甲基异靛的固体晶型(晶型I)，其具有的X射线粉末衍射图谱包含以2
‑
θ计在约7.71
°
处的峰。2.根据权利要求1所述的固体形式或固体晶型，其具有的X射线粉末衍射图谱包含以2
‑
θ计在约7.71
°
、约17
°
、约18
°
和约29
°
处的峰。3.根据权利要求1或2所述的固体形式或固体晶型，其具有的X射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体形式或固体晶型，其具有基本上如图1所示的N
‑
甲基异靛的红外光谱。5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体形式或固体晶型，其具有基本上如图2所示的N
‑
甲基异靛的NMR谱。6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体形式或固体晶型，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图包含在约235℃至237℃处的吸热峰。7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体形式或固体晶型，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如表1所示。8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式或固体晶型，其具有平均粒径d50低于25μm的粒径分布。9.根据权利要求8所述的固体形式或固体晶型，其具有小于2.50的粒径分布比例(d90
‑
d10)/d50和低...

【专利技术属性】
技术研发人员：王龙贵，
申请(专利权)人：纳特罗根治疗国际有限公司，
类型：发明
国别省市：