【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经修饰的GIP肽类似物
[0001]本专利技术涉及葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)衍生的肽类似物，所述肽类似物是GIP受体的拮抗剂。这些GIP肽类似物通过包含一个或多个单独的氨基酸取代而被修饰并且是用/不用接头缀合脂肪酸的，从而具有改善的拮抗活性和改善的药代动力学概况。
技术介绍
[0002]葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)是饭后从肠道K细胞分泌的激素1。与其姐妹激素胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)一样，GIP是一种有效的胰岛素促分泌剂2。与GLP
‑
1的胰高血糖素抑制作用
3，4
相反，已显示，GIP在某些条件下展示出胰高血糖素释放特性(
3，5
‑
13
)。啮齿动物GIPR(GIP受体)与肥胖之间的关联增强了人们对了解GIP的生物学的兴趣
14
‑
21
。在人中，虽然尚不太清楚，但是也有证据表明GIP在脂肪代谢中的作用，证明了脂肪组织中GIPR的表达
22
、高BMI与升高的GIP水平之间的关联
22，23
、在高胰岛素和高葡萄糖状态下GIP施用后脂肪组织血流量和TAG(三酰甘油)沉积增加
24
、在节食的肥胖儿童中观察到基础和餐后GIP水平下降
25
、以及在高脂饮食的健康青年男性中观察到空腹GIP水平升高
26
。
[0003]因此，除了那些在发现GLP
‑
1受体拮抗剂毒蜥外泌肽(9
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)类似物其由氨基酸序列SEQ ID NO:XX组成：其中X1和X2独立地是任何氨基酸或被省略；或其功能性变体，其中所述变体在SEQ ID NO:XX的任何氨基酸处具有1至8个单独的氨基酸取代，其中所述肽通过在SEQ ID NO XX或所述功能性变体的第3至29位的一个或多个氨基酸残基处附接至少一个脂肪酸分子而被修饰，其中Z是包含GIP(31
‑
42)(GKKNDWKHNITQ；SEQ ID NO:Z)的一个或多个氨基酸残基或毒蜥外泌肽
‑
4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS；SEQ ID NO:E)的一个或多个氨基酸残基的肽。2.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)类似物其由氨基酸序列SEQ ID NO:XX组成：其中X1和X2独立地是任何氨基酸或被省略；或其功能性变体，其中所述变体在SEQ ID NO:XX的任何氨基酸处具有1至4个单独的氨基酸取代，其中所述肽通过在SEQ ID NO XX或所述功能性变体的第3至29位的一个或多个氨基酸残基处附接至少一个脂肪酸分子而被修饰，其中Z是包含GIP(31
‑
42)(GKKNDWKHNITQ；SEQ ID NO:Z)的一个或多个氨基酸残基或毒蜥外泌肽
‑
4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS；SEQ ID NO:E)的一个或多个氨基酸残基的肽。3.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物是GIPR拮抗剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物抑制至少80％，诸如至少85％、诸如至少90％、诸如至少95％、诸如约100％的GIPR活性。5.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物抑制至少80％，诸如至少85％、诸如至少90％、诸如至少95％、诸如约100％的GIPR活性，其中GIPR活性的抑制确定为细胞内cAMP的降低。6.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物具有对应于50nM或小于50nM的IC50值的GIPR拮抗效力。
NO:XX的氨基酸残基3、4、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、28、29和30中的任一处具有1至2个单独的氨基酸取代，诸如2至3个单独的氨基酸取代、诸如3至4个单独的氨基酸取代、诸如4至5个单独的氨基酸取代、诸如5至6个单独的氨基酸取代、诸如6至7个单独的氨基酸取代、诸如7至8个单独的氨基酸取代。16.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述功能性变体在SEQ ID NO:GIP(3
‑
30)X1‑
X2、SEQ ID NO:GIP(3
‑
30)X2、SEQ ID NO:GIP(3
‑
30)X1、SEQ ID NO:GIP(3
‑
30)、SEQ ID NO:GIP(4
‑
30)X2、SEQ ID NO:GIP(4
‑
30)、SEQ ID NO:GIP(5
‑
30)、SEQ ID NO:GIP(6
‑
30)的氨基酸残基4至10中的任一处具有1至2个单独的氨基酸取代。17.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述功能性变体在SEQ ID NO:XX的氨基酸残基19至27中的任一处具有1至2个，诸如1至3个、诸如2至3个单独的氨基酸取代。18.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中SEQ ID NO:XX的所述GIP肽类似物的至少一个氨基酸残基被E取代，诸如其中SEQ ID NO:XX的第9、15、21和24位中的任一处的至少一个氨基酸残基被E取代。19.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中X1是选自E、S、G、V、2
‑
氨基异丁酸(Aib)、P、D、γ
‑
谷氨酸(γGlu)、D
‑
γ
‑
谷氨酸(D
‑
γGlu)、β
‑
谷氨酸(βGlu)、pyroE(焦谷氨酸)、戊二酸的氨基酸残基。20.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中X1是E。21.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中X2是选自G、E、T、K和Orn的氨基酸残基。22.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第9位D被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自E和T的氨基酸残基取代。23.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第11位S被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自A、K和Orn的氨基酸残基取代。24.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第12位I被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自K、Orn和2
‑
氨基异丁酸(Aib)的氨基酸残基取代。25.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第13位A被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被2
‑
氨基异丁酸(Aib)取代。26.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第14位M被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自L、正亮氨酸(Nle)、E、S、K和Orn的氨基酸残基取代。27.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第14位M被选自L、正亮氨酸(Nle)和K的氨基酸残基取代。28.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第15位D被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被E取代。
29.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第16位K被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被R取代。30.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第17位I被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自K或Orn的氨基酸残基取代。31.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第18位H被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自K和Orn的氨基酸残基取代。32.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第20位Q被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自K和Orn的氨基酸残基取代。33.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第21位D被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被E取代。34.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第24位N被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自Q和E的氨基酸残基取代。35.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第24位N被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被E取代。36.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第28位A被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被E取代。37.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第29位Q被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被G取代。38.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第30位K被任何氨基酸取代，诸如保守氨基酸取代，诸如被选自R、A和G的氨基酸残基取代。39.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物在SEQ ID NO:XX的氨基酸残基3至30中的任一个处包含至少一个取代为K和一个取代为E或Aib。40.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP3
‑
30 X1‑
X2)组成：41.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP3
‑
30 X2)组成：
42.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP3
‑
30 X1)组成：43.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP3
‑
30)组成：30)组成：44.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP4
‑
30 X2)组成：45.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP4
‑
30)组成：46.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP5
‑
30)组成：47.根据权利要求1所述的GIP肽类似物，其中所述肽由SEQ ID NO:(GIP6
‑
30)组成：
48.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z由GIP(31
‑
42)(SEQ ID NO:Z)的一个或多个连续氨基酸残基组成。49.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z由毒蜥外泌肽
‑
4(SEQ ID NO:E)的一个或多个连续氨基酸残基组成。50.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z由毒蜥外泌肽
‑
4(30
‑
39)(PSSGAPPPS；SEQ ID NO:CE31
‑
39)的C末端的一个或多个氨基连续酸残基组成。51.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z由毒蜥外泌肽
‑
4(29
‑
39)(GPSSGAPPPS；SEQ ID NO:CE30
‑
39)的C末端的一个或多个氨基连续酸残基组成。52.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z包含至少一个G或一个P。53.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z包含至少两个P。54.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中Z是选自以下的肽：
–
甘氨酸或脯氨酸，
–
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP和GPSSGAPPPS，
–
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP和PSSGAPPPS，
–
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT和GKKNDWKHNITQ，
–
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GKKKDW、GKKNDK GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT和GKKNDWKHNITQ，或在所述氨基酸残基中的任一个处包含1或2个单独的氨基酸取代的其变体，或
–
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP和PSSGAPPPS，
–
或在所述氨基酸残基中的任一个处包含1或2个单独的氨基酸取代的其变体。55.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子不附接在SEQ ID NO:XX或其变体的第3位的氨基酸残基上。56.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子不附接在SEQ ID NO:(GIP3
‑
30 X1‑
X2)、SEQ ID NO:(GIP3
‑
30 X1)或SEQ ID NO:(GIP3
‑
30 X2)的第3位的氨基酸残基的N末端氨基上。57.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子不附接在SEQ ID NO:(GIP4
‑
30 X2)或SEQ ID NO:(GIP4
‑
30)的第4位的氨基酸残基的N末端氨基上。58.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子不附接在SEQ ID NO:(GIP5
‑
30)的第5位的氨基酸残基的N末端氨基上。59.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子不附接在Z的氨基酸残基上。60.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物具有游离
的N末端。61.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中一个或多个脂肪酸分子附接到所述GIP肽类似物，诸如SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第6位、第7位、第8位、第9位、第10位、第11位、第12位、第13位、第14位、第15位、第16位、第17位、第18位、第19位、第20位、第21位、第22位、第23位、第24位、第25位、第26位、第27位、第28位或第29位的氨基酸残基的侧链上。62.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述至少一个脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:XX或其功能性变体的中间区域的一个或多个氨基酸残基上；诸如附接到SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第11至21位中任一个处的一个或多个氨基酸残基上。63.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述至少一个脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第11、12、17和18位中任一个处的一个或多个氨基酸残基上。64.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子附接到所述GIP肽类似物，诸如SEQ ID NO:XX或包含至少一个K或Orn残基的功能性变体的K或Orn残基的ε
‑
氨基上。65.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:XX或其变体的第18位的氨基酸残基的侧链氨基上，其中在SEQ ID NO:XX中，第18位的H已经被K或Orn取代。66.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:XX或其变体的第11位的氨基酸残基的侧链氨基上，其中在SEQ ID NO:XX中，第11位的S已经被K或Orn取代。67.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第12位的氨基酸残基的侧链氨基上，其中在SEQ ID NO:XX中，第12位的I已经被K或Orn取代。68.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述SEQ ID NO:XX或其功能性变体的第30位K被任何氨基酸残基取代，并且脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:XX或其功能性变体的除第30位以外的位置的氨基酸残基上。69.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述GIP肽类似物具有选自以下的氨基酸序列：EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)，EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[H18K]，SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3S；H18K]，SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3S；K16R；H18K；K30R]，EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[S11K]，EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[I12K]，EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[Q20K]，EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[N24K]，EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[I17K]，EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[H18K；K30G]，
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[H18K；Q29G；K30G]，EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVQWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；D15E；H18K；D21E；N24Q]，EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVQWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；D15E；H18K；N24Q]，EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；I12Aib；M14Nle；D15E；H18K；N24E]，EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；N24E]，EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[H18K；N24E]，EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14L；H18K]，EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14Nle；H18K]，EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14E；H18K]，EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14K；H18K]，EGTFISDYSIASDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14S；H18K]，EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQA
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[H18K；N24E；K30A]，EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[H18K；A28E]，VGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3V；H18K]，AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3Aib；H18K]，PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3P；H18K]，VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3V；G4E；H18K]，AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3Aib；G4E；H18K]，GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3G；G4E；H18K]，PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3P；G4E；H18K]，DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3D；G4T；H18K]，GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3G；G4E；S11A；M14L；H18K；N24E；K30G]，GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3G；G4E；D9T；M14L；H18K；N24E]，EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9T；S11K；M14L；N24E]，EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO；GIP(3
‑
30)[A13Aib；H18K；N24E]，EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[A13Aib；M14L；H18K；N24E]，EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[A13Aib；M14Nle；H18K；N24E]，EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14L；H18K；N24E]，EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14Nle；H18K；N24E]，EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14K；H18K；N24E]，EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14Nle；H18K；Q29G；K30G]，
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14Nle；H18K；N24E；Q29G；K30G]，EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3yGlu；H18K]，βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3βGlu；H18K]，XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3戊二酸(X)；H18K]，EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14L；H18K；N24E；Q29G；K30G]，EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[D9E；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3yGlu(L异构体)；M14Nle；H18K；N24E]，yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3yGlu(D异构体)；M14Nle；H18K；N24E]，βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3βGlu；M14Nle；H18K；N24E]，XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[E3戊二酸(X)；M14Nle；H18K；N24E]，βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:GIP(3
‑
30)[E3βGlu；A13Aib；M14Nle；H18K]，EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14L；H18K；A28E]，EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14Nle；H18K；A28E]，EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGG
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(3
‑
30)[M14L；H18K；A28E；Q29G；K30G]，TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)[S11K]，TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)[H18K]，TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)[S11K；K16R；K30R]，TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)[I12K]，TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK
–
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)[Q20K]，TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(5
‑
30)[N24K]，和FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z；SEQ ID NO:；GIP(6
‑
30)[H18K]。70.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述肽被C末端酰胺化(
‑
NH2)或C末端羧化(
‑
COOH)。
71.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述肽被C末端羧化(
‑
COOH)。72.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子是直链脂肪酸。73.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子是支链脂肪酸。74.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子是包含一种脂肪酸的单酰基脂肪酸分子。75.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子是二酰基脂肪酸分子。76.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含式CH3(CH2)
n
CO
‑
的酰基，其中n是4至24的整数。77.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含选自CH3(CH2)6CO
‑
、CH3(CH2)8CO
‑
、CH3(CH2)
10
CO
‑
、CH3(CH2)
12
CO
‑
、CH3(CH2)
14
CO
‑
、CH3(CH2)
16
CO
‑
、CH3(CH2)
18
CO
‑
、CH3(CH2)
20
CO
‑
和CH3(CH2)
22
CO
‑
的一个或多个酰基。78.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含选自CH3(CH2)
10
CO
‑
(月桂基，C12)、CH3(CH2)
12
CO
‑
(肉豆蔻酰基，C14)、CH3(CH2)
14
CO
‑
(棕榈酰基，C16)、CH3(CH2)
16
CO
‑
(硬脂酰基，C18)、CH3(CH2)
18
CO
‑
(花生基，C20)和CH3(CH2)
20
CO
‑
(山嵛基，C22)的酰基。79.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含单独的选自以下的两个酰基：HOOC
‑
CH3(CH2)
10
CO
‑
(十二酰基，C12)、HOOC
‑
CH3(CH2)
12
CO
‑
(1
‑
十四酰基，C14)、HOOC
‑
CH3(CH2)
14
CO
‑
(十六酰基，C16)、HOOC
‑
CH3(CH2)
15
CO
‑
(15
‑
羧基
‑
十五酰基，C17)、HOOC
‑
CH3(CH2)
16
CO
‑
(十八酰基，C18)、HOOC
‑
CH3(CH2)
17
CO
‑
(17
‑
羧基
‑
十七酰基，C19)、HOOC
‑
CH3(CH2)
18
CO
‑
(二十酰基，C20)、HOOC
‑
CH3(CH2)
19
CO
‑
(19
‑
羧基
‑
十九酰基，C21)和HOOC
‑
CH3(CH2)
20
CO
‑
(山嵛基，C22)。80.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含式COOH(CH2)
n
CO
‑
(二羧酸)的酰基，其中n是4至24的整数。81.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含选自COOH(CH2)
14
CO
‑
、COOH(CH2)
16
CO
‑
、COOH(CH2)
18
CO
‑
和COOH(CH2)
20
CO
‑
的酰基。82.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH2)
14
CO
‑
或由其组成。83.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH2)
16
CO
‑
或由其组成。84.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH2)
18
CO
‑
或由其组成。85.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子直接附接到所述GIP肽类似物的氨基酸残基的侧链的ε氨基上。86.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子经由接头附接到氨基酸残基上。
87.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子经由接头以使所述脂肪酸分子的羧基与所述接头的氨基形成酰胺键的方式附接到氨基酸残基上。88.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述接头包含一个或多个部分，所述一个或多个部分单独选自：a.一个或多个α,ω
‑
氨基酸，b.一个或多个选自琥珀酸、Lys、Glu、Asp的氨基酸，c.4
‑
Abu，d.y
‑
氨基丁酸e.二肽，诸如其中C末端氨基酸残基是Lys、His或Trp，优选Lys，并且其中N末端氨基酸残基选自Ala、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe和Pro的二肽，诸如Gly
‑
Lys，f.γ
‑
氨基丁酰基(γ
‑
氨基丁酸)、γ
‑
谷氨酰基(γ
‑
谷氨酸)、β
‑
天冬酰胺酰基、β
‑
丙氨酰基和甘氨酰基中的一种或多种，和g.γ
‑
谷氨酸
‑
[8
‑
氨基
‑
3,6
‑
二氧杂辛酸]
n
(γGlu
‑
AEEAc
n
)，其中n是在1与50之间的整数，诸如在1
‑
2、2
‑
3、3
‑
4、4
‑
5、5
‑
6、6
‑
7、7
‑
8、8
‑
9、9
‑
10、10
‑
11、11
‑
12、12
‑
13、13
‑
14、14
‑
15、15
‑
20、20
‑
25、25
‑
30、30
‑
35、35
‑
40、40
‑
45、45
‑
50之间的整数。89.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述接头包含一个或多个部分，所述一个或多个部分单独选自：a.α
‑
氨基酸、γ
‑
氨基酸或ω
‑
氨基酸，b.一个或多个选自琥珀酸、Lys、Glu、Asp的氨基酸，c.γ
‑
氨基丁酰基(γ
‑
氨基丁酸)、γ
‑
Glu(γ
‑
谷氨酸)、β
‑
Asp(β
‑
天冬酰胺酰基)、β
‑
Ala(β
‑
丙氨酰基)和Gly中的一种或多种，和d.[8
‑
氨基
‑
3,6
‑
二氧杂辛酸]
n
(AEEAc
n
)，其中n是在1与50之间的整数，诸如在1
‑
4、1
‑
3或1
‑
2之间的整数。90.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述接头包含γ
‑
Glu、一个或多个8
‑
氨基
‑
3,6
‑
二氧杂辛酸(AEEAc)或其组合。91.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述接头包含γ
‑
Glu或由其组成。92.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述接头包含[8
‑
氨基
‑
3,6
‑
二氧杂辛酸]
n
(AEEAc)
n
或由其组成，其中n是在1与50之间的整数，诸如在1
‑
2、2
‑
3、3
‑
4、4
‑
5、5
‑
6、6
‑
7、7
‑
8、8
‑
9、9
‑
10、10
‑
11、11
‑
12、12
‑
13、13
‑
14、14
‑
15、15
‑
20、20
‑
25、25
‑
30、30
‑
35、35
‑
40、40
‑
45、45
‑
50之间的整数，优选其中n是1、2或3。93.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述接头包含一个γ
‑
Glu和一个AEEAc，诸如一个γ
‑
Glu和两个AEEAc，例如一个γ
‑
Glu和三个AEEAc或由其组成。94.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子经由接头附接到氨基酸残基上，并且其中所述接头与脂肪酸的组合选自：i.十六酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
ii.十六酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
Y
‑
Glu
‑
iii.十六酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
iv.十六酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
v.十六酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
vi.[15
‑
羧基
‑
十五酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
vii.[15
‑
羧基
‑
十五酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
Y
‑
Glu
‑
viii.[15
‑
羧基
‑
十五酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
ix.[15
‑
羧基
‑
十五酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
x.[15
‑
羧基
‑
十五酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xi.十八酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
xii.十八酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
Y
‑
Glu
‑
xiii.十八酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
xiv.十八酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xv.十八酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xvi.[17
‑
羧基
‑
十七酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
xvii.[17
‑
羧基
‑
十七酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
Y
‑
Glu
‑
xviii.[17
‑
羧基
‑
十七酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
xix.[17
‑
羧基
‑
十七酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xx.[17
‑
羧基
‑
十七酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xxi.二十酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
xxii.二十酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
Y
‑
Glu
‑
xxiii.二十酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
xxiv.二十酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xxv.二十酰基
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xxvi.[19
‑
羧基
‑
十九酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
xxvii.[19
‑
羧基
‑
十九酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
Y
‑
Glu
‑
xxviii.[19
‑
羧基
‑
十九酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
xxix[19
‑
羧基
‑
十九酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
xxx.[19
‑
羧基
‑
十九酰基]
‑
Y
‑
Glu
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
AEEAc
‑
。95.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物，其中所述脂肪酸分子经由接头附接到氨基酸残基上，并且其中所述接头与脂肪...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。