【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优化的GIP肽类似物
[0001]本专利技术涉及葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)衍生的肽类似物,所述肽类似物是GIP受体的拮抗剂。这些GIP肽类似物通过包含氨基酸取代A13Aib和/或N24E而进行优化,并且在使用/不使用接头的情况下进行脂肪酸缀合,从而具有改善的溶解度和/或物理稳定性,同时保留或甚至改善对GIP受体的拮抗作用。
技术介绍
[0002]葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)是餐后从肠道K细胞分泌的激素1。与其姐妹激素胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)一样,GIP是一种强效胰岛素促分泌剂2。与GLP
‑
1的胰高血糖素抑制作用
3,4
相反,已显示,GIP在某些条件下展示出胰高血糖素释放特性(
3,5
‑
13
)。啮齿动物GIPR(GIP受体)与肥胖之间的关联增强了人们对了解GIP的生物学的兴趣
14
‑
21
。在人中,虽然尚不太清楚,但是也有证据表明GIP在脂肪代谢中的作用,证明了脂肪组织中的GIPR表达
22
、高BMI与升高的GIP水平之间的关联
22,23
、在高胰岛素和高葡萄糖状态下GIP施用后脂肪组织血流量和TAG(三酰甘油)沉积增加
24
、在节食的肥胖儿童中观察到基础和餐后GIP水平下降
25
、以及在高脂饮食的健康青年男性中观察到空腹GIP水平升高
26
。
[0003]因此,除了在发现GL ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)类似物其由氨基酸序列SEQ ID NO:1组成:其中X1是任何氨基酸或被省略;或其功能性变体,其中所述变体在SEQ ID NO:1的任何氨基酸处具有1至8个单独的氨基酸取代,其中SEQ ID NO:1或其功能性变体的第24位N被E取代和/或其中SEQ ID NO:1或其功能性变体的第13位A被2
‑
氨基异丁酸(Aib)取代,其中Z是包含激动肽
‑
4(31
‑
39)(PSSGAPPPS;SEQ ID NO:67;CE31
‑
39)的C末端的一个或多个氨基酸残基的肽或被省略,并且其中所述肽通过在SEQ ID NO 1或其所述功能性变体的任何位置处的一个氨基酸残基处或Z SEQ ID NO:67;CE31
‑
39的任何位置处的一个氨基酸残基处附接一个脂肪酸分子而被修饰。2.一种GIP类似物,其由选自以下的氨基酸序列组成:(SEQ ID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、以及(SEQ ID NO:4),其中X1是任何氨基酸或被省略;或其功能性变体,其中所述变体在SEQ ID NO:2(第24位的E除外);SEQ ID NO:3(第13位的Aib除外);和SEQ ID NO:4(第13位的Aib和第24位的E除外)的任何氨基酸处具有1至8
个单独的氨基酸取代;其中Z是包含激动肽
‑
4(31
‑
39)(PSSGAPPPS;SEQ ID NO:67;CE31
‑
39)的C末端的一个或多个氨基酸残基的肽,并且其中所述肽通过在SEQ ID NO:2
‑
4或其所述功能性变体的任何位置处的一个氨基酸残基处或Z SEQ ID NO:67;CE31
‑
39的任何位置处的一个氨基酸残基处附接一个脂肪酸分子而被修饰。3.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物是GIPR拮抗剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中在pH 7至9下,如在pH 7至8.5下、如在pH 7.0至8.0或pH 7.5至8.5下,与GIP(3
‑
30)相比和/或与AT364(SEQ ID NO:6)相比,所述GIP肽类似物具有改善的溶解度。5.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物具有至少1mg/ml,如至少5mg/ml、如至少7.5mg/ml、如至少10mg/ml、如至少15mg/ml的水溶解度。6.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物在pH 7至9之间,如约pH 7.5或约8下具有至少1mg/ml,如至少5mg/ml、如至少7.5mg/ml、如至少10mg/ml、如至少15mg/ml的水溶解度。7.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物具有改善的物理稳定性,如通过大于约24小时的ThT测定中的原纤化延迟时间,如大于约50小时的ThT测定中的原纤化延迟时间、如大于约96小时的ThT测定中的原纤化延迟时间、如大于约168小时的ThT测定中的原纤化延迟时间测量的。8.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中在pH 7至9下,如在pH 7至8.5下、如在pH 7.0至8.0或pH 7.5至8.5下,与GIP(3
‑
30)相比和/或与AT364(SEQ ID NO:6)相比,所述GIP肽类似物具有改善的物理稳定性。9.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述肽通过在SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其所述功能性变体的第3位至第29位的一个氨基酸残基处附接一个脂肪酸分子而被修饰。10.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物抑制至少80%,如至少85%、如至少90%、如至少95%、如约100%的GIPR活性。11.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物抑制至少80%,如至少85%、如至少90%、如至少95%、如约100%的GIPR活性,其中对GIPR活性的抑制确定为细胞内cAMP的降低。12.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物具有对应于小于50nM的IC50值,如小于10nM的IC50值、如小于5nM的IC50值、如小于1nM的IC50值、如在0.001nM至1nM之间的IC50值的GIPR拮抗效力。13.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中:第3位的氨基酸选自E、戊二酸、琥珀酸和己二酸;第9位的氨基酸选自D和E;第11位的氨基酸选自S、K和A;第12位的氨基酸选自I和K;
第13位的氨基酸选自A、2
‑
氨基异丁酸(Aib)和K;第14位的氨基酸选自M、L和Nle;第15位的氨基酸选自D和E;第16位的氨基酸选自K和R;第17位的氨基酸选自I和K;第18位的氨基酸选自H和K;第20位的氨基酸选自Q和K;第21位的氨基酸选自D和E;第24位的氨基酸选自N、Q和E;第34位的氨基酸如果存在则选自P和K;和/或第40位的氨基酸如果存在则是K或不存在。14.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中:第4位的氨基酸是G;第5位的氨基酸是T;第6位的氨基酸是F;第7位的氨基酸是I;第22位的氨基酸是F;第23位的氨基酸是V;第25位的氨基酸是W;第26位的氨基酸是L;和/或第27位的氨基酸是L。15.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述功能性变体具有在SEQ ID No:1
‑
4中任一个的任何氨基酸残基处的1个单独的氨基酸取代,如2个单独的氨基酸取代、例如3个单独的氨基酸取代、如4个单独的氨基酸取代、或如在SEQ ID No:1
‑
4中任一个的任何氨基酸残基处的1至4个单独的氨基酸取代。16.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述功能性变体具有在SEQ ID No:1
‑
4中任一个的任何氨基酸残基处的1至2个单独的氨基酸取代,如2至3个单独的氨基酸取代、如3至4个单独的氨基酸取代、如4至5个单独的氨基酸取代、如5至6个单独的氨基酸取代、如6至7个单独的氨基酸取代、如7至8个单独的氨基酸取代。17.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述功能性变体具有在SEQ ID No:1
‑
4中任一个的任何氨基酸残基处的1个单独的氨基酸取代,如2个单独的氨基酸取代、例如3个单独的氨基酸取代、如4个单独的氨基酸取代,其中所述取代是保守的氨基酸取代。18.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述变体具有在SEQ ID No:1
‑
4中任一个的氨基酸残基3至30中的任一个处的1至7个单独的氨基酸取代,如1个单独的氨基酸取代、如2个单独的氨基酸取代、如3个单独的氨基酸取代、如4个单独的氨基酸取代、如5个单独的氨基酸取代、如6个单独的氨基酸取代、如7个单独的氨基酸取代。19.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中SEQ ID NO:1
‑
4中任一个的所述GIP肽类似物的至少一个氨基酸残基被E取代,如其中SEQ ID NO:1
‑
4中任一个的第9
位、第15位和第21位中的任一个处的至少一个氨基酸残基被E取代。20.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中X1是选自E、戊二酸、琥珀酸和己二酸的氨基酸残基。21.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中X1是E。22.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中X1是戊二酸。23.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中X1是琥珀酸。24.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中X1是己二酸。25.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第9位D被任何氨基酸取代,如被E取代。26.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第11位S被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,或如被选自A和K的氨基酸残基取代。27.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第12位Q被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,或如被K取代。28.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2或其功能性变体的第13位A被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被2
‑
氨基异丁酸(Aib)或K取代。29.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第14位M被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被选自L和正亮氨酸(Nle)的氨基酸残基取代。30.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第15位D被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被E取代。31.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第16位K被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被R取代。32.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第17位I被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被K取代。33.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第18位H被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被K取代。34.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第20位Q被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,或如被K取代。35.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第21位D被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被E取代。36.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3或其功能性变体的第24位N被任何氨基酸取代,如保守氨基酸取代,如被Q取代或如被E取代。37.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物在SEQ ID NO:1
‑
4中任一个的氨基酸残基3至30中的任一个处包含至少一个取代为K和一个取代为E或Aib。38.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中Z由激动肽
‑
4(31
‑
39)
(PSSGAPPPS;SEQ ID NO:67;CE31
‑
39)的C末端的一个或多个连续氨基酸残基组成。39.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中Z由激动肽
‑
4(30
‑
39)(GPSSGAPPPS;SEQ ID NO:67;CE30
‑
39)的C末端的一个或多个连续氨基酸残基组成。40.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中Z包含至少一个G或一个P。41.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中Z包含至少两个P。42.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中Z是选自以下的肽:
‑
甘氨酸或脯氨酸,
‑
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP和GPSSGAPPPS,
‑
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP和PSSGAPPPS,
‑
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS,或其在所述氨基酸残基中的任一个处包含1或2个单独的氨基酸取代的变体,以及
‑
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP和PSSGAPPPS,或其在所述氨基酸残基中的任一个处包含1或2个单独的氨基酸取代的变体。43.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子不附接在SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第3位氨基酸残基处或第3位氨基酸残基的N末端氨基处。44.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物具有游离的N末端。45.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子附接到所述GIP肽类似物如SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第11位、第12位、第13位、第16位、第17位、第18位、第20位、如果存在的第34位或如果存在的第40位处的氨基酸残基的侧链上。46.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子附接到SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第12位、第13位、第16位、第17位、第18位、如果存在的第34位或如果存在的第40位中的任一个处的氨基酸残基上。47.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子附接到SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第18位氨基酸残基上。48.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中脂肪酸分子附接到所述GIP肽类似物如SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其包含至少一个K残基的功能性变体的K残基的ε
‑
氨基上。49.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中脂肪酸分子附接到SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第18位氨基酸残基的侧链氨基上,其中在SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体中,第18位H已经被K或Orn取代。50.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中脂肪酸分子附接到SEQ ID NO:1或其功能性变体的第11位的氨基酸残基的侧链氨基上,其中在SEQ ID NO:1中,第11位S已经被K或Orn取代。51.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中脂肪酸分子附接到SEQ ID No:1
‑
4中任一个或其功能性变体的第12位氨基酸残基的侧链氨基上,其中在SEQ ID No:1
‑
4中任一个中,第12位I已经被K或Orn取代。
52.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述GIP肽类似物具有选自以下的氨基酸序列:EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:70;GIP(3
‑
30)[D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E],EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:72;GIP(3
‑
30)[D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E],EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:46;GIP(3
‑
30)[H18K;N24E],EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO73;GIP(3
‑
30)[A13Aib;H18K;N24E],EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:74;GIP(3
‑
30)[A13Aib;M14L;H18K;N24E],EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:75;GIP(3
‑
30)[A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:76;GIP(3
‑
30)[M14L;H18K;N24E],EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:77;GIP(3
‑
30)[M14Nle;H18K;N24E],EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:78;GIP(3
‑
30)[M14K;H18K;N24E],EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:79;GIP(3
‑
30)[D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:80;GIP(3
‑
30)[D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:81;GIP(3
‑
30)[D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:82;GIP(3
‑
30)[D9E;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:83;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸(X);M14Nle;H18K;N24E],EGTFISEYSIAibLEKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:84;GIP(3
‑
30)[D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;N24E]XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:85;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:86;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],XGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:87;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],XGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:88;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;D9E;A13Aib;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:89;GIP(3
‑
30)[D9E;A13Aib;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:90;GIP(3
‑
30)[D9E;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISEYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:91;GIP(3
‑
30)[D9E;A13Aib;M14L;
H18K;N24E]XGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:92;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;A13Aib;H18K;N24E],EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:93;GIP(3
‑
30)[I12K;N24E],EGTFISDYSIKMDKIHQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:94;GIP(3
‑
30)[A13K;N24E],EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:95;GIP(3
‑
30)[N24E],EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:96;GIP(3
‑
30)[I17K;N24E],EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVEWLLAQKPSSKAPPPS;SEQ ID NO:40;GIP(3
‑
30)[N24E]CEX(31
‑
39)[34K],EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS;SEQ ID NO:41;GIP(3
‑
30)[N24E]CEX(31
‑
39)[40K],EGTFISDYAIAMDKKHQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:97;GIP(3
‑
30)[S11A;H18K;N24E],EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:72;GIP(3
‑
30)[D9E,A13Aib;D15E;H18K;N24E],XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:98;GIP(3
‑
30)[E3琥珀酸;D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:99;GIP(3
‑
30)[E3己二酸;D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:100;GIP(3
‑
30)[A13Aib;H18K],XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:101;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;H18K;N24E],和XGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVNWLLAQK
‑
Z;SEQ ID NO:102;GIP(3
‑
30)[E3戊二酸;A13Aib;H18K]。53.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述肽被C末端酰胺化(
‑
NH2)或C末端羧化(
‑
COOH)。54.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述肽被C末端羧化(
‑
COOH)。55.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子是直链脂肪酸。56.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子是支链脂肪酸。57.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子是包含一种脂肪酸的单酰基脂肪酸分子。58.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子是二酰基脂
肪酸分子。59.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含式CH3(CH2)
n
CO
‑
的酰基,其中n是4至24的整数。60.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含选自以下的一个或多个酰基:CH3(CH2)6CO
‑
、CH3(CH2)8CO
‑
、CH3(CH2)
10
CO
‑
、CH3(CH2)
12
CO
‑
、CH3(CH2)
14
CO
‑
、CH3(CH2)
16
CO
‑
、CH3(CH2)
18
CO
‑
、CH3(CH2)
20
CO
‑
和CH3(CH2)
22
CO
‑
。61.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基:CH3(CH2)
10
CO
‑
(月桂基,C12)、CH3(CH2)
12
CO
‑
(肉豆蔻酰基,C14)、CH3(CH2)
14
CO
‑
(棕榈酰基,C16)、CH3(CH2)
16
CO
‑
(硬脂酰基,C18)、CH3(CH2)
18
CO
‑
(花生基,C20)和CH3(CH2)
20
CO
‑
(山嵛基,C22)。62.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含单独地选自以下的两个酰基:HOOC
‑
CH3(CH2)
10
CO
‑
(十二酰基,C12)、HOOC
‑
CH3(CH2)
12
CO
‑
(1
‑
十四酰基,C14)、HOOC
‑
CH3(CH2)
14
CO
‑
(十六酰基,C16)、HOOC
‑
CH3(CH2)
15
CO
‑
(15
‑
羧基
‑
十五酰基,C17)、HOOC
‑
CH3(CH2)
16
CO
‑
(十八酰基,C18)、HOOC
‑
CH3(CH2)
17
CO
‑
(17
‑
羧基
‑
十七酰基,C19)、HOOC
‑
CH3(CH2)
18
CO
‑
(二十酰基,C20)、HOOC
‑
CH3(CH2)
19
CO
‑
(19
‑
羧基
‑
十九酰基,C21)和HOOC
‑
CH3(CH2)
20
CO
‑
(山嵛基,C22)。63.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含式COOH(CH2)
n
CO
‑
(二羧酸)的酰基,其中n是4至24的整数。64.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基:COOH(CH2)
14
CO
‑
、COOH(CH2)
16
CO
‑
、COOH(CH2)
18
CO
‑
和COOH(CH2)
20
CO
‑
。65.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH2)
14
CO
‑
或由其组成。66.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH2)
16
CO
‑
或由其组成。67.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH2)
18
CO
‑
或由其组成。68.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子直接附接到所述GIP肽类似物的氨基酸残基的侧链的ε氨基上。69.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子经由接头附接到氨基酸残基上。70.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述脂肪酸分子经由接头以使所述脂肪酸分子的羧基与所述接头的氨基形成酰胺键的方式附接到氨基酸残基上。71.根据前述权利要求中任一项所述的GIP肽类似物,其中所述接头包含一个或多个部分,所述一个或多个部分单独选自:a.一个或多个α,ω
‑
氨基...
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