【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本涉及用于在治疗肥胖症和肥胖症相关障碍中使用的葡萄糖依赖性促胰岛素肽(gip)受体(gipr)拮抗剂gip肽与胰高血糖素样肽-1(glp-1)激动剂如glp-1肽的组合，以及用于治疗肥胖症相关障碍的子集的gipr拮抗剂gip肽。
技术介绍
1、胃肠肽和脂肪因子是涉及控制全身能量平衡的关键信号传导分子。这些循环激素调节多种生物学反应(如饥饿感、饱腹感和葡萄糖摄取)。体内实验已确立这些激素还调节骨代谢，而在人类临床研究中已观察到这些激素与骨量之间的关联。
2、肠促胰岛素是有助于响应于食物摄入调节碳水化合物代谢的胃肠激素。两种主要肠促胰岛素为葡萄糖依赖性促胰岛素肽(gip)和胰高血糖素样肽-1(glp-1)，两者均由肠道上皮细胞分泌。在营养摄取后肠道胰高血糖素样肽-2(glp-2)与glp-1共分泌。
3、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(gip)是餐后从肠道k细胞分泌的激素1。与其姐妹激素胰高血糖素样肽1(glp-1)一样，gip是一种强效胰岛素促分泌剂2。与glp-1的胰高血糖素抑制作用3,4相反，已显示，gip在某些条件下展示出胰高血糖素释放特性(3,5-13)。啮齿动物gipr(gip受体)与脂肪增多之间的关联增强了人们对了解gip的生物学的兴趣14-21。在人中，虽然尚不太清楚，但是也有证据表明gip在脂肪代谢中的作用，证明了脂肪组织中的gipr表达22、高bmi与升高的gip水平之间的关联22,23、在高胰岛素和高葡萄糖状态下施用gip后脂肪组织血流量和tag(三酰基甘油)沉积增加24、在节食的肥胖儿
4、强效gipr拮抗剂gip肽的例子披露于pct/ep2020/084487中。
5、glp-1是源自胰高血糖素原基因的31个氨基酸的肽。它响应于食物摄取由肠道l-细胞分泌并释放，以诱导由胰腺β细胞分泌胰岛素。除了肠促胰岛素效应外，glp-1还减少胰高血糖素分泌，延迟胃排空并且减少热量摄入。glp-1通过激活glp-1受体来发挥其作用，该受体属于b类g蛋白偶联受体。glp-1的功能受由dpp-iv酶快速降解进而导致半衰期大约为2分钟所限制。
6、最近，已经开发出持久的glp-1受体激动剂(如艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽和司美格鲁肽)，并且在临床上用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。此外，glp-1受体激动剂促进患者体重减轻以及血压和血浆胆固醇水平降低。
7、irwin等人2009(diabetes obes metab 2009年6月；11(6):603-10)披露了与小鼠中的高脂肪对照相比，每日腹膜内注射glp-1激动剂(d-ala8)glp-1或gipr拮抗剂gip肽(pro3)gip使血糖控制恢复至正常水平并且显著改善葡萄糖耐量。然而，食物摄入和体重不受影响。此外，irwin等人2009还披露了由glp-1激动剂(d-ala8)glp-1和gipr拮抗剂gip肽(pro3)gip组成的组合疗法似乎比单独治疗没什么益处，并且即使在两种化合物一起施用时，体重和食物摄入也不受影响。
8、west等人2021(plos one 2021年3月31日；16(3))披露了gipr拮抗剂gip肽(gipa-1：小鼠gip(3-30)nh2)或gipa-2(nαac-k10[γeγe-c16]-arg18-hgip(5-42)，单独或与glp-1激动剂利拉鲁肽组合向高脂肪饮食的小鼠或向瘦小鼠的施用。在小鼠中发现gipa-2是比gipa-1更强效的拮抗剂，并且抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。然而，与媒介物对照相比，单独长期施用gipa-1或gipa-2对绝对体重或累积食物摄入没有影响。如预期的那样，利拉鲁肽降低了体重和食物摄入两者，但是通过将利拉鲁肽与任一gipr拮抗剂组合没有观察到对这些参数的加性效应。
技术实现思路
1、诸位专利技术人已发现，源自天然hgip(3-30)的包含氨基酸取代d9e、a13aib、d15e、h18k、d21e和/或n24e以及c末端延长的酰化gipr拮抗剂gip肽具有高溶解度、物理稳定性和/或优越的拮抗特性，单独以及特别地在与glp-1受体激动剂利拉鲁肽组合使用时在肥胖症的猴模型中出人意料地有效减轻体重、减少食物摄入、降低空腹血糖水平、降低空腹胰岛素的血液水平、降低胰岛素抵抗并且提高胰岛素敏感性、降低空腹甘油三酯的血液水平以及降低空腹胆固醇的血液水平。这意味着，这些仔细优化的gipr拮抗剂gip肽在治疗肥胖症和肥胖症相关障碍(如血脂异常)中尤其有效，尤其是在与glp-1受体激动剂组合施用时。
2、本文呈现的体内数据首次证明了，本文公开的疗法(如组合疗法)与单一疗法中的任一种相比，导致改善的体重减轻、改善的食物摄入减少、改善的空腹血糖水平降低、改善的空腹胰岛素的血液水平降低、改善的胰岛素抵抗减少、改善的空腹甘油三酯的血液水平降低、改善的空腹胆固醇的血液水平降低和改善的空腹低密度脂蛋白(ldl)胆固醇的血液水平降低，并且在这些参数上至少有明显的加性效应。
3、因此，在一方面，本公开文本提供了葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(gipr)拮抗剂gip肽，所述gipr拮抗剂gip肽由以下组成：氨基酸序列seq id no:1：
4、
5、其中x1是e、戊二酸、己二酸或琥珀酸；
6、其中x2是m、l或nle；
7、或其功能变体，其中所述变体的氨基酸序列与seq id no:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含1、2或3个单独的氨基酸取代，
8、其中所述肽包含附接至seq id no:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述gipr拮抗剂gip肽用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的一个或多个步骤。
9、在另一方面，本公开文本提供了如本文公开的gipr拮抗剂gip肽，所述gipr拮抗剂gip肽用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，i)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，viii)空腹低密度脂蛋白(ldl)胆固醇的血液水平，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的一个或多个步骤。
10、在另一方面，本公开文本提供了用于在治疗血脂异常的方法中使用的如本文公开的gipr拮抗剂gip肽，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的一个或多个步骤。
11、本公开文本的另一方面提供了单独地或一起地包含gipr拮抗剂gip肽和glp-1受体激动剂的组合物，
12、其中所述gipr拮本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：
2.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是GLP-1肽。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是hGLP-1的蛋白酶抗性类似物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽选自艾塞那肽(SEQ ID NO:22)、利西拉肽(SEQ ID NO:23)、阿必鲁肽(SEQ ID NO:24)、利拉鲁肽(SEQID NO:25)、他司鲁泰(SEQ ID NO:26)、杜拉鲁肽(SEQ ID NO:27)、司美格鲁肽(SEQ ID NO:19)、依培那肽、毒蜥外泌肽-4(Ex4；SEQ ID NO:22)、Ex4(1-30)(SEQ ID NO:29)、Ex4(9-39
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是hGLP-1(7-37)或其变体，如具有一个或两个单独的氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)或其变体，如具有一个氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)，所述脂肪酸分子附接至所述(SEQ ID NO:25)或如具有一个氨基酸取代的变体的其变体的位置26处的赖氨酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽选自包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)或(Aib8)(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQID NO:19)，所述脂肪酸分子附接至位置26处的赖氨酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是利拉鲁肽或司美格鲁肽。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是司美格鲁肽。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是司美格鲁肽的液体配制品。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是司美格鲁肽的固体口服剂型组合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是非肽GLP-1受体激动剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述非肽GLP-1受体激动剂是小分子GLP-1受体激动剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述小分子GLP-1受体激动剂选自Boc5、WB4-24、OWL833、TT-OAD2、LY3502970、PF 06882961。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述非肽GLP-1受体激动剂是GLP-1受体激活性抗体。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是双重或三重作用型GLP-1受体激动剂，如GLP-1/胰高血糖素双重激动剂。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X1是E或戊二酸。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X2是L或Nle。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(gipr)拮抗剂gip肽，所述gipr拮抗剂gip肽由以下组成：氨基酸序列seq id no:1：
2.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(gipr)拮抗剂gip肽，所述gipr拮抗剂gip肽由以下组成：氨基酸序列seq id no:1：
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1受体激动剂是glp-1肽。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是hglp-1的蛋白酶抗性类似物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽选自艾塞那肽(seq id no:22)、利西拉肽(seq id no:23)、阿必鲁肽(seq id no:24)、利拉鲁肽(seqid no:25)、他司鲁泰(seq id no:26)、杜拉鲁肽(seq id no:27)、司美格鲁肽(seq id no:19)、依培那肽、毒蜥外泌肽-4(ex4；seq id no:22)、ex4(1-30)(seq id no:29)、ex4(9-39)(seq id no:30)、ex(9-30)(seqid no:28)、hglp-1(1-37)(seq id no:32)、hglp-1(7-36)(seq id no:33)、hglp-1(7-37)(seq id no:34)、hglp-1(1-36)(seq id no:35)、hglp-1(9-36)(seq id no:36)、a7-hglp-1(7-36)(seq id no:37)和a10-hglp-1(7-36)(seqidno:28)或其功能变体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是hglp-1(7-37)或其变体，如具有一个或两个单独的氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是(arg34)hglp-1(7-37)(seq id no:25)或其变体，如具有一个氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(arg34)hglp-1(7-37)(seq id no:25)，所述脂肪酸分子附接至所述(seq id no:25)或如具有一个氨基酸取代的变体的其变体的位置26处的赖氨酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽选自包含脂肪酸分子的(arg34)hglp-1(7-37)(seq id no:25)或(aib8)(arg34)hglp-1(7-37)(seqid no:19)，所述脂肪酸分子附接至位置26处的赖氨酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是利拉鲁肽或司美格鲁肽。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是司美格鲁肽。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是司美格鲁肽的液体配制品。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1肽是司美格鲁肽的固体口服剂型组合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1受体激动剂是非肽glp-1受体激动剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述非肽glp-1受体激动剂是小分子glp-1受体激动剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述小分子glp-1受体激动剂选自boc5、wb4-24、owl833、tt-oad2、ly3502970、pf 06882961。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述非肽glp-1受体激动剂是glp-1受体激活性抗体。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述glp-1受体激动剂是双重或三重作用型glp-1受体激动剂，如glp-1/胰高血糖素双重激动剂。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中seq id no:1的x1是e或戊二酸。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中seq id no:1的x2是l或nle。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中seq id no:1的x1是e并且seq id no:1的x2是l。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中seq id no:1的x1是戊二酸并且seq id no:1的x2是l。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中seq id no:1的x1是戊二酸并且seq id no:1的x2是nle。
24.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述变体的氨基酸序列与seq id no:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含3个单独的氨基酸取代，如2个单独的氨基酸取代，如1个氨基酸取代。
25.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述1、2或3个单独的氨基酸取代是保守氨基酸取代。
26.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述变体的氨基酸序列与seq id no:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含在seq id no:1的位置4至8、10至13、16、17、19、20、22、23、25至39中的任一处的1、2或3个单独的氨基酸取代。
27.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽选自：
28.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽选自
29.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽是c末端羧化的(-cooh)。
30.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子是直链脂肪酸或支链脂肪酸。
31.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子是二酰基脂肪酸分子。
32.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含式ch3(ch2)nco-的酰基，其中n是4至24的整数。
33.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含一个或多个选自以下的酰基：ch3(ch2)6co-、ch3(ch2)8co-、ch3(ch2)10co-、ch3(ch2)12co-、ch3(ch2)14co-、ch3(ch2)16co-、ch3(ch2)18co-、ch3(ch2)20co-和ch3(ch2)22co-。
34.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基：ch3(ch2)10co-(月桂基，c12)、ch3(ch2)12co-(肉豆蔻酰基，c14)、ch3(ch2)14co-(棕榈酰基，c16)、ch3(ch2)16co-(硬脂酰基，c18)、ch3(ch2)18co-(花生基，c20)和ch3(ch2)20co-(山嵛基，c22)。
35.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含单独地选自以下的两个酰基：hooc-ch3(ch2)10co-(十二酰基，c12)、hooc-ch3(ch2)12co-(1-十四酰基，c14)、hooc-ch3(ch2)14co-(十六酰基，c16)、hooc-ch3(ch2)15co-(15-羧基-十五酰基，c17)、hooc-ch3(ch2)16co-(十八酰基，c18)、hooc-ch3(ch2)17co-(17-羧基-十七酰基，c19)、hooc-ch3(ch2)18co-(二十酰基，c20)、hooc-ch3(ch2)19co-(19-羧基-十九酰基，c21)和hooc-ch3(ch2)20co-(山嵛基，c22)。
36.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含式cooh(ch2)nco-(二羧酸)的酰基，其中n是4至24的整数。
37.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基：cooh(ch2)14co-、cooh(ch2)16co-、cooh(ch2)18co-和cooh(ch2)20co-。
38.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含cooh(ch2)14co-或由其组成。
39.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含cooh(ch2)16co-或由其组成。
40.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含cooh(ch2)18co-或由其组成。
41.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子附接至seq id no:1或seq id no:1的变体的位置18处的赖氨酸残基的侧链氨基。
42.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述脂肪酸分子附接至seq id no:1的变体的位置18处的鸟氨酸残基的侧链氨基。
43.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至seq id no:1或seq id no:1的变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基。
44.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头以使所述脂肪酸分子的羧基与所述接头的氨基形成酰胺键的方式附接至seqid no:1或其变体的氨基酸残基上。
45.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述接头包含一个或多个部分，所述一个或多个部分单独选自：
46.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述接头包含γ-glu、一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(aeeac)或其组合，例如其中所述接头包含[8-氨基-3,6-二氧杂辛酸]n(aeeac)n或由其组成，其中n是在1与50之间的整数，如在1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11、11-12、12-13、13-14、14-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50之间的整数，优选地其中n是1、2或3。
47.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述接头包含γ-glu和两个aeeac或由其组成，如其中所述接头包含γ-glu-aeeac-aeeac或由其组成。
48.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至seq id no:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中接头和脂肪酸分子的组合选自：
49.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至seq id no:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中接头和脂肪酸分子的组合是[17-羧基-十七酰基]-γ-glu-aeeac-aeeac-。
50.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子附接至seq id no:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中所述脂肪酸选自：
51.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽选自：
52.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽选自：
53.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽是egtfiseysiaiblekikqqefvewllaqkpssgappps-c16-二酸/18k；seq id no:6；gip(3-30)+cex(31-39)[d9e；a13aib；m14l；d15e；h18k；d21e；
54.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述gipr拮抗剂gip肽是xgtfiseysiaibnleekikqqefvewllaqkpssgappps-2xaeeac+yglu-c18-二酸/18k；seq idno:12；gip(...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·霍华德斯普雷乌尔里希，M·M·罗森基尔德，
申请(专利权)人：安泰博医药，
类型：发明
国别省市：
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