盐酸地尔硫卓的合成方法及应用技术

本发明专利技术属于药物合成领域，公开了一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。本发明专利技术所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法是通过顺

【技术实现步骤摘要】
盐酸地尔硫卓的合成方法及应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及一种心血管药物的合成方法及应用,具体地说是一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。

技术介绍

[0002]心血管药物地尔硫卓(Diltizaem)是苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂，钙拮抗剂对扩张冠状血管有明显的作用，临床中多用于心律失常、心绞痛、高血压等心血管疾病的治疗。盐酸地尔硫卓的化学名为顺
‑
(2S，3S)
‑
(+)
‑5‑
[(2
‑
二甲氨基)乙基]‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑3‑
乙酰氧基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1,5
‑
苯并硫氮杂卓
‑
4(5氢)
‑
酮，结构式为：
[0003][0004]盐酸地尔硫卓存在2个手性中心，其中只有(2S,3S)
‑
异构体具有药理活性。盐酸地尔硫卓的合成目前主要有化学拆分、不对称合成及运用生物酶拆分技术合成等方法：
[0005]化学拆分是目前合成地尔硫卓应用最多的方法，很多文献都报道它的化学合成路线及相对应的拆分方法，目前用于大生产的合成路线，都是以茴香醇为原料，经多步反应得到最终的产物。虽然关于盐酸地尔硫卓的相应的拆分试剂都得到过全面的研究。其中，最早报道的是采用辛可尼定拆分地尔硫卓，化学拆分最终产物，资源损失浪费大，整条路线成本高。后改用1
‑/>赖氨酸或者1
‑
麻黄碱拆分中间体，赖氨酸比麻黄碱拆分的光学纯度高且产率也高，加上1
‑
赖氨酸价格便宜，所以使用1
‑
赖氨酸拆分在工业上得到了广泛应用，但是合成路线依旧冗长，且反应理论收率最高为50％，这样就会有大量资源的浪费。
[0006]不对称合成法是通过利用催化剂进行不对称二羟化或环氧化反应，但是所用的催化剂使得合成成本居高不下，不利于工业化的大规模生产。
[0007]生物酶水解拆分是通过脂肪酶催化拆分盐酸地尔硫卓的方法，脂肪酶是一类常用的生物催化剂，最终可以得到ee>99％的中间体，而且可以将地尔硫卓的合成路线由原来工业化常用的9步反应缩减为5步。但生物酶拆分也存在很多问题，比如说目前已有的拆分产物的利用率也还不确定，这些都是现实当中亟待解决的问题。
[0008]近年来盐酸地尔硫卓的合成工艺受到了很大的关注，研究出一条收率高、成本低、反应条件温和、操作简单、绿色、符合工业化大规模生产的工艺路线，来满足社会对该类药物的需要，得到了有机化学界的普遍关注。

技术实现思路

[0009]为解决现有技术中存在的以上不足，本专利技术旨在提供一种盐酸地尔硫卓的合成方法，以达到提高反应收率，缩减反应步骤，降低合成成本的目的。
[0010]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：
[0011]一种盐酸地尔硫卓的合成方法，其合成方法是：
[0012]1)取顺
‑
(2S，3S)化合物1和化合物2混入有机溶剂，加入碘化亚铜和有机碱，进行缩合关环反应，反应结束后，得到化合物3；
[0013]2)步骤1)所得的化合物3在1,4
‑
二氧六环(dioxane)中与醋酸或醋酸酐进行酯化反应，反应结束后，用碳酸钠调节pH至碱性，加入盐酸，即得所述盐酸地尔硫卓，其反应式为：
[0014][0015]作为本专利技术的限定，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)或N
‑
甲基吡咯烷酮(DMSO)；所述有机碱为三乙胺(TEA)、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)或乙醇钠(EtONa)；
[0016]作为本专利技术的另一种限定，所述缩合关环反应的反应温度为85～120℃、反应时间为1～5h；
[0017]作为本专利技术的第三种限定，所述酯化反应的反应温度为100～120℃、反应时间为2～4h；
[0018]本专利技术还提供盐酸地尔硫卓的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成盐酸地尔硫卓；所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。
[0019]由于采用了上述的技术方案，本专利技术与现有技术相比，所取得的有益效果是：
[0020](1)本专利技术所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法直接使用拆分后的顺
‑
(2S，3S)的化
合物1，在反应过程中，缩减了对中间体的拆分过程，既提高了反应收率，也省去了拆分试剂的使用，降低了工业合成成本；
[0021](2)本专利技术所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法将已经被缩减至5步反应的盐酸地尔硫卓的合成步骤，进一步缩减，只需要2步就可以合成盐酸地尔硫卓，同时反应时间也大幅度缩短，在合成过程中，节约了大量的时间成本；
[0022](3)本专利技术所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法中，所使用的试剂具有低毒性，参与反应的过程中也比较温和，所产生的三废较少、对环境相对友好；
[0023]综上所述，本专利技术所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法，缩短了合成步骤，提高了反应收率，降低了工业生产成本，节约了合成的时间成本；
[0024]本专利技术适用于盐酸地尔硫卓的合成，所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。
附图说明
[0025]下面结合附图及具体实施例对本专利技术作更进一步详细说明。
[0026]图1为本专利技术实施例1中所合成的盐酸地尔硫卓A1的HPLC图。
具体实施方式
[0027]以下结合附图对本专利技术的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0028]实施例1一种盐酸地尔硫卓A1的合成方法
[0029]本实施例提供了一种盐酸地尔硫卓A1的合成方法，其合成方法为：
[0030]1)称取24.6g顺
‑
(2S，3S)化合物1和29g化合物2，使它们溶于150mlTHF，再加入15g TEA搅拌均匀后，加入0.95g碘化亚铜，持续搅拌并升温至90℃，保温搅拌4h，反应4h后，进行TLC(薄层层析法)检测反应，取少量反应液用乙酸乙酯(EA)稀释，用毛细管蘸取并点在硅胶板上，作为样品点；同时分别取少量化合物2和化合物1稀释后，作为对比点，用毛细管点与样品点在同一水平线上，将硅胶板放入预先配置好的石油醚：乙酸乙酯＝10:1的混合溶液中，且溶液液面不超过样品点与对比点的水平线，静置3min，取出放254nm在紫外灯下观察，样品点中出现比化合物1和化合物2极性小的点，且样品点中无化合物1和化合物2的点，即反应完全。
[0031]反应结束后，将反应液降至室温，加入300ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌均匀后，静置分层，收集有机相并进行简单柱层析(洗脱剂：EA)脱色，收集并浓缩洗脱剂至干，即得33.1g化合物3，收率为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸地尔硫卓的合成方法，其特征在于：所述合成方法是：1)取顺
‑
(2S，3S)化合物(1)和化合物(2)混入有机溶剂，加入碘化亚铜和有机碱，进行缩合关环反应，反应结束后，得到化合物(3)；2)步骤1)所得的化合物(3)在1,4
‑
二氧六环中与醋酸或醋酸酐进行酯化反应，反应结束后，用碳酸钠调节pH至碱性，再加入盐酸，即得所述盐酸地尔硫卓，其反应式为：2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘淑华，王进宇，王寿春，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：