治疗剂制造技术

＊＊＊Ⅰ式Ⅰ化合物可作为抗惊厥剂用于治疗神经性疾病如癫痫。式Ⅰ中，ｎ等于０、１或２；Ｒ↓［１］独立地代表卤素、含１－４个碳原子的烷基或烷氧基、含１－４个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含１－４个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基或任意烷基化的氨磺酰基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地代表氢或含１－４个碳原子的烷基；ｍ等于０或１－４的整数。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮、含有它们的药物组合物、它们的制备方法及它们在神经性疾病如癫痫的治疗中的应用。具体地讲，本专利技术涉及式Ⅰ化合物， 式中，n等于0、1或2;R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基和任意烷基化的氨磺酰基;R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4个碳原子的烷基;m等于0或1-4的整数。式Ⅰ中n和m等于0，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢的化合物，及式Ⅰ中n等于0、1或2，R1代表甲氧基，m等于2，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢的化合物，为已知化合物。因此，本专利技术所提供的新的式Ⅰ化合物中n等于0、1或2;R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基或烷氧基、含1-4碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基或任意烷基化的氨磺酰基;R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4碳原子的烷基;m等于0或1-4的整数，条件是，当R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢时，n和m不都为0;当n等于0、1或2，R1为甲氧基，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢时，m不等于2。当m大于1时，R1代表的取代基可以相同或不同。在优选的式Ⅰ化合物中，n等于0或1，m等于0或1，R1为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、多卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氰基、羧基、乙酰基、二甲基氨甲酰基或二甲基氨磺酰基，R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或甲基。在特别优选的式Ⅰ化合物中，n等于0或1，m等于0或1，R1为氟、氯、溴、甲基或甲氧基，R2和R4独立地为氢或甲基，R3、R5和R6为氢。式Ⅰ中n等于0的具体化合物有4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-2-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-N-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-9-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-6-溴-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-6-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮;式Ⅰ中n等于1的具体化合物有4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;4，5-二氢-7-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;4，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3(2H)-酮1-氧化物;及它们的立体异构体。本领域专业人员应该理解，某些式Ⅰ化合物含有一个或更多个手性中心。例如，式Ⅰ中n为1的化合物在硫原子处含有一个手性中心;式Ⅰ中R2和R3不相同的化合物在2位碳原子处含有一个手性中心;式Ⅰ中R5和R6不相同的化合物在5位碳原子处含有一个手性中心。当式Ⅰ化合物只含有一个手性中心时，它可以以两种对映异构形式存在。本专利技术包括每个对映体和对映体的混合物。对映体可以通过本领域专业人员已知的方法得到。这样的方法一般包括通过形成可用(例如)结晶法分离的非对映异构的盐或配合物来进行拆分;先形成可用(例如)结晶法、气-液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构的衍生物，然后从分离出的衍生物中释放出所需的对映体;通过与对映体特异性试剂反应，例如进行酶促氧化或还原反应，使一种对映体选择性地衍生化;或者在手性环境中，例如在手性载体上或在手性溶剂的存在下，通过气-液色谱法或液相色谱法进行分离。或者，也可以用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，从而合成特异的对映体，或者通过不对称转化将一种对映体转化成另一种对映体。当式Ⅰ化合物含有不止一个手性中心时，它可以以非对映异构的形式存在。非对映异构体可用本领域专业人员已知的方法例如色谱法或结晶法来分离。本专利技术包括式Ⅰ化合物的每个非对映异构体和它们的混合物。本专利技术也提供了一些药物组合物，这些组合物包含治疗有效量的式Ⅰ化合物和可药用的稀释剂或载体，其中式Ⅰ中，n等于0、1或2;R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基和任意烷基化的氨磺酰基;R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4个碳原子的烷基;m等于0或1-4的整数。这些药物制剂可作为抗惊厥药用于治疗神经性疾病如癫痫。在治疗应用中，活性化合物可通过口服、直肠、肠胃外或局部途径给药，最好是口服给药。这样，本专利技术的治疗用组合物可采取任何已知的用于口服、直肠、肠胃外或局部途径给药的药物组合物形式。适用于这类组合物的可药用载体是药学领域中公知的。本专利技术的组合物可以含有0.1-90%(重量)的活性化合物。本专利技术的组合物通常制成单位剂型。供口服给药的组合物是优选的本专利技术组合物，这些组合物为已知的供口服给药的药物形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂和水悬浮液或油悬浮液。制备这些组合物所用的赋形剂是药学领域中已知的赋形剂。通过在崩解剂(如玉米淀粉)和润滑剂(如硬脂酸镁)存在下将活性化合物与惰性稀释剂(如磷酸钙)混合，然后用已知方法将混合物压片，可以制得片剂。片剂可以以本领域专业人员已知的方法配制，从而使本专利技术的化合物缓释。需要时，可以用已知方法，例如使用邻苯二甲酸乙酸纤维素，给这类片剂涂上肠溶包衣。同样，含有活性化合物并加或不加赋形剂的胶囊剂，如硬或软明胶胶囊剂，可以通过常规方法制备，需要时，可以按已知方法涂上肠溶包衣。片剂和胶囊剂可以方便地含有1-500mg活性化合物。供口服用的其他组合物包括，例如，在无毒助悬剂如羧甲基纤维素钠存在下在含水介质中含有活性化合物的水性悬浮液，以及在适当的植物油如花生油中含有本专利技术化合物的油性悬浮液。适用于直肠给药的本专利技术组合物是已知的供直肠给药的药物形式，如含有可可脂或聚乙二醇基料的栓剂。适用于肠胃外给药的本专利技术组合物是已知的供肠胃外给药的药物形式，如在合适溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。局部给药用组合物可以包含一种基质，具有药理活性的本专利技术化合物分散于其中，使本专利技术化合物与皮肤接触，以便经皮给药。也可以将活性化合物分散于可药用的乳膏或软膏基料中。在一些制剂中，使用很小粒度的颗粒(如通过流能研磨所得的颗粒)形式的本专利技术化合物可能是有益的。在本专利技术的组合物中，需要时可将所述活性化合物与其他可配伍的药理活性成分一起使用。含有治疗有效量本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法，＊＊＊Ⅰ式中，ｎ等于０、１或２；Ｒ↓［１］独立地代表卤素、含１－４个碳原子的烷基或烷氧基、含１－４个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含１－４个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基和任意烷基化的氨磺酰基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地代表氢或含１－４个碳原子的烷基；ｍ等于０或１－４的整数，条件是，当Ｒ↓［２］和／或Ｒ↓［３］代表氢或甲基，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］代表氢时，ｎ和ｍ不都为０；当ｎ等于０、１或２，Ｒ↓［１］为甲氧基，Ｒ↓［２］和／或Ｒ↓［３］代表氢或甲基，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］代表氢时，ｍ不等于２；所述方法包括：Ａ）通过用碱处理，加热或不加热，使式Ⅱ化合物环化，＊＊＊Ⅱ式中Ｒ↓［７］为氢或由醇衍生的基团，Ｙ为成盐阴离子；Ｂ）在碱存在下，加热或不加热，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ的卤代酯反应，随后用碳酸钠水溶液处理或不进行这一处理，＊＊＊Ⅲ式中Ｙ为成盐阴离子，＊＊＊Ⅳ式中Ｚ为氯或溴，Ｒ↓［８］为由醇衍生的基团；Ｃ）使式Ⅴ化合物环化；＊＊＊ⅤＤ）在强酸存在下使式Ⅵ化合物进行里特反应，接着进行水解；＊＊＊ⅥＥ）使式Ⅶ化合物进行贝克曼重排反应，＊＊＊Ⅶ式中Ｒ↓［９］为氢或芳基磺酰基；Ｆ）氧化式Ⅰ中ｎ等于０的化合物，得到式Ⅰ中ｎ等于１的化合物；Ｇ）氧化式Ⅰ中ｎ等于０或１的化合物，得到式Ⅰ中ｎ等于２的化合物；或者Ｈ）将式Ⅰ中Ｒ↓［４］为氢的化合物烷基化，得到式Ⅰ中Ｒ↓［４］为烷基的化合物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：WR布克特，PJ哈里斯，JR豪斯利，JE杰弗里，KJ尼科尔，E费尔南德纳瓦罗，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]